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2024; 20（9）：3302-3316。 doi：10.7150/ijbs.96116研究论文ITGA5-PTEN信号传导调节纹状体突触强度和运动配位
背景：帕金森氏病（PD）的特征是底虫nigra pars compacta中多巴胺能神经元的丧失，导致运动和认知功能障碍。PD中突触改变的分子机制仍然难以捉摸，重点是ITGA5在突触完整性和运动配位中的作用，而Tat-Itga5旨在抑制PTEN活性。方法：这项研究利用MPTP诱导的PD动物模型来研究Itga5在纹状体中的表达和作用。技术包括定量PCR，蛋白质印迹，免疫染色，CRISPR-CASRX介导的敲低，电生理测定，行为测试和质谱法。结果：在MPTP诱导的PD模型中，ITGA5表达显着降低。在这些模型中，观察到树突状脊柱密度显着降低，并且观察到纹状体GABA神经元中较薄的棘突的转移，表明突触整合受损。敲低Itga5导致树突分支减少，蘑菇刺减少，棘突增加，改变了突触结构。 电生理分析揭示了动作电位和自发兴奋性突触后电流的变化，表明突触传播改变。 运动行为评估表明，ITGA5缺乏导致良好的运动控制和协调损害。 此外，发现ITGA5与PTEN相互作用，影响AKT信号对于突触发育和运动配位至关重要。 结论：研究表明，ITGA5在维持PD中的突触完整性和运动协调方面起着关键作用。敲低Itga5导致树突分支减少，蘑菇刺减少，棘突增加，改变了突触结构。电生理分析揭示了动作电位和自发兴奋性突触后电流的变化，表明突触传播改变。运动行为评估表明，ITGA5缺乏导致良好的运动控制和协调损害。此外，发现ITGA5与PTEN相互作用，影响AKT信号对于突触发育和运动配位至关重要。结论：研究表明，ITGA5在维持PD中的突触完整性和运动协调方面起着关键作用。ITGA5-PTEN-AKT途径代表了解决PD中突触和运动功能障碍的潜在治疗靶标。
Redrock 管理计划 2020-2030
大部分场地被茂密的干草地覆盖 干草地和草地边缘 (GS2) 干草地和草地边缘 (GS2) 干草地和草地边缘 (GS2) 干草地和草地边缘 (GS2)。由于割草不规律且没有清除任何杂草，该地区主要由高大的多年生草本植物和阔叶草本植物组成，例如大豕草 Heracleum spondilium 、Alexanders Smyrnian duastrum 和 Cow Parsely Anthriscus sylvestris 。场地东部的大部分茂密草地正逐渐被蕨类植物 Pteridium aquilinum 和黑莓 Rubus fructiosus 所取代。西部草原场中心部分是物种最丰富的区域，干地干地干地石灰质石灰质石灰质石灰质GGGG草原（GS1）草原（GS1）草原（GS1）草原（GS1），该区域与 1990 年代后期作为拟议开发的一部分被移除表土的区域相对应。这片贫瘠土地上的植被支持着四种兰花，与欧盟栖息地指令附件 1 列出的“富含兰花的石灰质草原”栖息地有着密切的联系。兰花相继出现，金字塔兰 Anacamptis pyramidalis 在五月中旬最先开花，随后是紫沼泽兰 Dactylorhiza incarnata subsp incarnata。然后 Dactylhoriza sp. 大量出现，有超过 50 个花穗。蜂兰 Ophrys apifera 在 6 月份的两周内开花并结籽。草原上长满了毛茸茸的 Vicia hirsuta、黄花菜 Rhinanthus minor 和红花菜 Odontites vernus，此外还有更高大、生长旺盛的植物，尤其是常见的鸟足三叶草 Lotus corniculatus、普通矢车菊 Centaurea nigra 和红羊茅 Festuca rubra。由于该地点靠近大海，因此这里还有海车前草 Plantago maritima、Thrift America maritima 和细蓟 Carduus tenuiflorus。
对生物标志物在帕金森氏病早期诊断中的作用的全面回顾
帕金森氏病（PD）是一种复杂的神经系统，退化性的临床状况，该疾病是由于底孢子虫中的多巴胺能神经元的损失所描述的，nigra pars compacta在患者中表现出无数的感觉运动和非运动症状。由于大脑中神经递质多巴胺的水平降低，这种疾病发生，这主要与迁移率和认知有关的功能特征有关。基底神经节主要参与认知功能的产生，因此是PD中最显着相关的区域。由于PD的经典诊断和评估主要取决于运动特征的外观，只有在大约60-80％的多巴胺神经元细胞死亡中才发生，这是出现的，我们必须专注于确定可以帮助我们评估和诊断疾病进展的PD的生物标志物，从而为患者提供更好的预测。本评论文章将重点关注当前可用和使用的不同生物标志物，并在临床，生物学，成像和遗传生物标志物的标题下进行划分，并评估其对帕金森氏早期评估的特异性和敏感性，并使用分子生物标志物为患者和急性诊断的未来提供了对帕金森氏症的未来。PD在全球范围内影响了1％以上人口，并且在其发病率和随之而来的社会经济负担的背景下仅排名第二位于阿尔茨海默氏病。最近在生物标志物中的突破大大改善了患者的生存和预后几率，但它仍然主要是一种症状诊断工具。这是一个研究领域，需要专注于早日诊断PD的更先进的方法，涉及临床诊断，神经影像学技术和分子生物学合作，以提供帕金森患者应得的最高护理和生活质量。
使用MRI脑图的进行性核上麻痹综合征的分阶段
人类寿命的大脑图表，以在正常衰老和各种神经系统疾病中构建脑解剖结构的动态模型。他们提供了新的可能性来量化从临床前阶段到死亡的神经解剖学变化，那里没有longi tudinal MRI数据。在这项研究中，我们使用大脑图来对脑萎缩的进展进行进行性超核麻痹 - 瑞奇综合征。 我们组合了多个数据集（n = 8170个涵盖整个寿命的健康受试者的质量控制的MRI，以及从四个重复的tauopathy神经疗法的核定型起始（4Rttni）to to to to to to to to contrapice to to to contrapice to to to to to to to to n = 62 MRI的核酸内核（4rtni）的核能效率和健康的效率象征性象征性象征性象征性象征性象征性象征性象征性象征性象征性象征性象征性的效率为麻痹 - 瑞典综合症大脑结构。 然后，我们在时间和空间中映射了健康和进行性核上麻痹 - 瑞典邦综合征图表之间的顺序差异。 我们发现了萎缩进展的六个主要阶段：（i）ven tral diencephalon（包括丘脑下核，底胺和红色核），（ii）Pallidum，（iii）脑干，纹状体，纹状体，纹状体和杏仁核，（IV）丘脑，（IV）thalamus，（v）thalamus，（v）lobe和（VI）。 随着时间的流逝，具有最严重萎缩的三个结构是丘脑，其次是钯和脑干。 这些结果与进步性上核瘫痪 - 里希尔森综合症的陶氏病进展的神经病理学分期相匹配，该病理应该在pallido-nigro-luysian系统中开始，并通过纹状体和杏仁核向Cerebral cortral cortex和Caudess和Caudsemton和Caudsemth the Pallido-Nigro-luysian系统开始传播。在这项研究中，我们使用大脑图来对脑萎缩的进展进行进行性超核麻痹 - 瑞奇综合征。我们组合了多个数据集（n = 8170个涵盖整个寿命的健康受试者的质量控制的MRI，以及从四个重复的tauopathy神经疗法的核定型起始（4Rttni）to to to to to to to to contrapice to to to contrapice to to to to to to to to n = 62 MRI的核酸内核（4rtni）的核能效率和健康的效率象征性象征性象征性象征性象征性象征性象征性象征性象征性象征性象征性象征性的效率为麻痹 - 瑞典综合症大脑结构。然后，我们在时间和空间中映射了健康和进行性核上麻痹 - 瑞典邦综合征图表之间的顺序差异。我们发现了萎缩进展的六个主要阶段：（i）ven tral diencephalon（包括丘脑下核，底胺和红色核），（ii）Pallidum，（iii）脑干，纹状体，纹状体，纹状体和杏仁核，（IV）丘脑，（IV）thalamus，（v）thalamus，（v）lobe和（VI）。随着时间的流逝，具有最严重萎缩的三个结构是丘脑，其次是钯和脑干。这些结果与进步性上核瘫痪 - 里希尔森综合症的陶氏病进展的神经病理学分期相匹配，该病理应该在pallido-nigro-luysian系统中开始，并通过纹状体和杏仁核向Cerebral cortral cortex和Caudess和Caudsemton和Caudsemth the Pallido-Nigro-luysian系统开始传播。这项研究支持在人类寿命中使用大脑图表来研究神经退行性疾病的进展，尤其是在没有特定的生物标志物的情况下，如PSP中。
单个情况
抽象的背景-parkinson疾病是一种神经退行性疾病，其特征在于病理特征，例如底层nigra pars compacta中多巴胺能神经元的变性，Lewy身体（异常蛋白质聚集体）（异常蛋白质骨料）（异常蛋白质聚集体）在剩余的神经元中，多巴胺deptition，如多巴胺deption，如均匀的息肉症状，表现出4-静脉内的症状（4-均表现为运动症状（4-）。 Bradykinesia（缓慢运动），姿势不稳定和非运动症状，例如认知障碍，情绪障碍（抑郁症，焦虑），睡眠障碍和自主功能障碍（便秘，体位性低血压）。类似的表现可以在名为Kampavata的疾病中看到，该疾病在阿育吠陀中进行了解释。文字Basavarajiyam的文字详细描述了Kampavata，称为Karapadatale Kampa（颤抖的手和腿），Dehabhramana（旋转感觉），Nidrabhanga（失去睡眠）和Kshinamati（痴呆症）。这是Vata Vyadhi，这是由于Vata的Chala Guna的增加而发生的。简短的病例报告 - 在这里，一个64岁的男性在日常活动中表现出缓慢的表现，行走时失衡，双侧上肢和下肢的震颤，睡眠不安，自6个月以来的言语含糊不清。方法论 - Shirodhara，Nasya，Koshtashodhana，Sarvanga Abhyanga，Shashtikashali Pinda Sweda，Mustadiyapana Basti等Panchakarma疗法与Ashwagandha ghrita anda ghrita anda ghrita annausa an an an an andakashali Pinda sweda和Shamananaushadhis。结论 - 患者表现出显着改善症状。震颤和刚性大大降低，步态大大改善。关键字：Kampavata，Mustadiyapana Basti，帕金森氏病，震颤。Hoehn和Yahr量表从第4阶段变为帕金森氏病综合量表，通过Panchakarma和Shamanoushadhis的综合作用从16天后减少到16天。
研究论文miR-101a-3p/rock2轴调节帕金森氏病模型中的神经元损伤
背景：帕金森氏病（PD）是一种神经退行性疾病，其为特征，其特征在于黑质Nigra Pars Compacta（SNPC）中多巴胺能神经元的丧失。这项研究的重点是破译MicroRNA（MIR）-101A-3P在PD神经元损伤及其调节机制中的作用。方法：我们通过腹膜内注射1-甲基4-苯基1、2、3、6-四氢吡啶（MPTP）构建了PD的小鼠模型，并使用了1-甲基-4-苯基 - 苯基吡啶二吡啶（MPP +）来处理神经2A细胞以构建神经-2A细胞以构建一个模型。通过游泳测试和牵引测试评估小鼠的神经功能障碍。QRT-PCR用于检查小鼠脑组织和Neuro-2a细胞中的miR-101a-3p表达和Rock2表达。蛋白质印迹，以检测小鼠脑组织和神经2A细胞中α-突触核蛋白蛋白和岩石2的表达。通过双雷酸酶报告基因测定法测定miR-101a-3p和Rock2之间的靶向关系。通过流式细胞仪评估神经2a细胞的凋亡。结果：在PD小鼠的脑组织和MPP +治疗的神经2A细胞的脑组织中发现了低miR-101a-3p表达和高岩石表达； PD小鼠的神经系统疾病降低，MPP +治疗后神经2A细胞的凋亡增加，这两者都伴随着α-突触核蛋白蛋白的积累增加。，改善了PD小鼠的神经功能，并减少了由MPP +诱导的神经2A细胞的凋亡，并减少了α-核蛋白蛋白的积累； Rock2的过表达抵消了miR-101a-3p的保护作用。另外，Rock2被确定为miR-101a-3p的直接靶标。结论：miR-101a-3p可以通过抑制Rock2表达来减少PD小鼠中神经元细胞凋亡和神经缺陷，这表明miR-101a-3p是PD的有希望的治疗靶标。
α-突触核蛋白内含子 1 的 DNA 甲基化显著...
摘要：帕金森病 (PD) 是一种常见的运动障碍，估计到 80 岁为止，有 4% 的人会患有此病。葡萄糖脑苷脂酶 1 (GBA1) 基因突变是 PD 最常见的遗传风险因素，至少 7-10% 的非德系 PD 个体携带 GBA1 突变 (PD-GBA1)。尽管与特发性 PD 相似，但 PD-GBA1 的临床表现包括发病年龄略低、神经精神症状发生率更高，并且认知障碍往往更早、更普遍且更严重。PD-GBA1 的病理生理机制尚不完全清楚，但与特发性 PD 一样，α-突触核蛋白积累被认为起着关键作用。有人假设这种 α-突触核蛋白的过度表达是由表观遗传修饰引起的。在本文中，我们分析了特发性 PD、PD- GBA1 和老年非 PD 对照者三个不同脑区（额叶皮质、壳核和黑质）中内含子 1 和 α -突触核蛋白 ( SNCA ) 基因启动子内的 17 个 CpG 位点的 DNA 甲基化水平。在这三个脑区中，我们发现特发性 PD 和 PD- GBA1 的内含子 1 的 8 个 CpG 区域内的 DNA 甲基化呈下降趋势。DNA 甲基化降低的趋势在 PD- GBA1 中更为明显，额叶皮质的下降更为显著。这表明 PD- GBA1 和特发性 PD 具有不同的表观遗传特征，并强调了区分特发性 PD 和 PD- GBA1 病例的重要性。这项工作还提供了初步证据，表明 PD 中可能存在不同的遗传亚型，每种亚型都有其自身的病理机制。这可能对 PD 的诊断和治疗方式具有重要意义。
丘脑底核的频率特异性光遗传学深部脑刺激可改善帕金森病的运动行为
丘脑底核 (STN) 的深部脑刺激 (DBS) 是治疗帕金森病 (PD) 运动症状的有效方法。然而，介导症状缓解的神经元素尚不清楚。先前的研究得出结论，直接光遗传学激活 STN 神经元对于缓解帕金森病症状既不是必要的也不是充分的。然而，用于细胞特异性激活的通道视紫红质-2 (ChR2) 的动力学太慢，无法跟上有效 DBS 所需的高速率，因此 STN 神经元的激活对 DBS 治疗效果的贡献仍不清楚。我们使用超快视蛋白 (Chronos) 量化了单侧 6-羟基多巴胺 (6-OHDA) 损伤后雌性大鼠的光遗传学 STN DBS 对行为和神经元的影响。 130 pps 的光遗传 STN DBS 减少了病理性旋转并改善了前肢踏步缺陷，类似于电 DBS，而使用 ChR2 的光遗传 STN DBS 不会产生行为效应。与电 DBS 一样，光遗传 STN DBS 表现出对刺激率的强烈依赖性；高刺激率可缓解症状，而低刺激率无效。高刺激率光遗传 DBS 可增加和减少 STN、苍白球外部 (GPe) 和黑质网状部 (SNr) 中单个神经元的放电率，并破坏 STN 和 SNr 中的 b 波段振荡活动。高速率光遗传学 STN DBS 确实可以通过减少 STN 相关神经回路中的异常振荡活动来改善帕金森病运动症状，这些结果强调了视蛋白的动力学特性对光遗传学刺激的效果有很大影响。
社论：脑肿瘤和神经退行性疾病的分子病理学，生物标志物和治疗剂
帕金森氏病（PD）是一种常见且复杂的神经退行性疾病。虽然PD最常在老年人中观察到，但越来越多的假设表明，以一系列早期症状为标志的前阶段可能早在一个人的20年代就开始了（Darweesh等，2018； Fereshtehnejad等，2019，2019年）。研究了几个世纪，PD的标志性病理生理学涉及底粒神经元和纹状体中多巴胺的降低，以及含有α-类核蛋白（α -syn）聚集体的细胞内包含体的形成（Shahmoradian）聚集体（Shahmoradian et al。临床特征包括运动症状，表现为Bradykinesia，静止震颤，增加的肌肉张力和步态异常，以及非运动症状，例如嗅觉障碍，睡眠障碍，认知功能障碍，情绪异常，情绪异常，和自动功能障碍（Bloem et al bloem et al，20221）。自主功能障碍（AUTD）是PD中重要的非运动症状，其中包括胃肠道功能障碍，心血管功能障碍，尿功能障碍，热门功能障碍，瞳孔功能障碍，学生运动功能和性功能障碍（Chen等，2020; Pfeii; pfeii; er，er，er。据报道，有70％至80％的患者可以从胃肠道自主神经功能障碍（Perez-Pardo等，2017）中使用。此外，约有30-50％的患者经历了体位性低血压。心血管功能障碍显着影响患者的生活，从而导致极端的血压不稳定性，这不仅影响认知功能，而且削弱了他们进行日常活动的能力（Palma and Cortelli，2023; Palma等，2024）。此外，缓慢的胃
中脑多巴胺神经元的慢性过度激活导致优先多巴胺神经元变性
摘要帕金森氏病（PD）的特征是黑质（SNC）多巴胺（DA）神经元的死亡，但在其死亡之前的病理生理机制仍然未知。PD中DA神经元的活性可能会改变，但我们对活性的慢性变化是否可能导致退化。为了解决这个问题，我们开发了一种化学遗传（Dreadd）小鼠模型，以长期增加DA神经元的活性，并使用离体电生理学证实了这种增加。DA神经元的慢性过度激活导致在光周期期间运动活性的延长，并在黑暗循环期间减少，这与DA释放和昼夜节律干扰的慢性变化一致。我们还观察到了SNC投影的早期优先退化，从而概括了SNC轴突选择性脆弱性的PD标志和腹侧段面积轴突的比较弹性。接下来是中脑DA神经元的最终丧失。连续的DREADD激活导致基线钙水平持续增加，这支持了在神经变性过程中钙增加的重要作用。最后，来自研究中脑DA神经元和纹状体靶标的无多小鼠的空间转录组学，以及与人类患者样品的交叉验证，提供了对多动症诱导的毒性和PD的潜在机制的见解。因此，我们的结果揭示了SNC DA神经元对增加神经活性的优先脆弱性，并支持增加神经活动在PD驱动变性中的潜在作用。引言帕金森氏病（PD），尼格拉（Nigra）pars commanta（SNC）多巴胺（DA）神经元的丧失导致基底神经节中电路动态的严重破坏。多巴胺损失的补偿涉及在电路中存活的SNC神经元和其他下游神经元的活性变化。的确，在大鼠骨纹状体途径的部分病变之后，存活的SNC DA神经元是多动（1），释放额外的多巴胺（2-5），并减少了多巴胺再摄取（2）。DA神经元的巨大丧失（1、6、7），线粒体复合物I活性的完全丧失以及线粒体PD蛋白PINK1（9）的损失也会导致爆发的爆发增加（10，11）。因此，在广泛的损失或压力的情况下，DA神经元易于改变活性，这可能与电路水平的变化有关。例如，灵长类动物模型的证据表明，在PD中，丘脑下核向SNC发送了谷氨酸能投射的核（12）。虽然系统级变化可能是补偿性的，并且部分恢复了多巴胺水平和整体运动功能，但它们也可能带来不利的后果。此外，包括α-突触核蛋白，LRRK2，Pink1和Parkin在内的关键PD疾病蛋白可以影响神经活动水平（13-18），进一步支持了神经活动变化也可能有助于疾病病理生理学的观念。健康的SNC多巴胺神经元由于其起搏活动，有效的Ca 2+泵送，无髓髓纤维或髓鞘不良的纤维（19、20）和大轴突轴（21），因此具有巨大的能量需求。这一巨大的能量要求可能解释了其内在脆弱性，包括线粒体损伤，包括复杂的I破坏（8、22、23）以及线粒体动力学的障碍（24）和周转率（25）。据估计，线粒体在SNC DA神经元中消耗的氧的一半致力于支持神经元释放和发射器释放（26）。因此，与疾病相关的应激结合在一起，即使是轻微多动症的代谢影响可能会触发或加速SNC DA神经元的变性。支持该假设，抑制STN的兴奋性输入可保护SNC DA神经元从6- OHDA和MPTP毒性（27，28）。