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配体构象偏差驱动 Hsp90 上表面暴露赖氨酸的对映选择性修饰
摘要：由于表面暴露的赖氨酸的固有反应性低且在整个蛋白质组中普遍存在，因此对其进行靶向共价修饰具有挑战性。优化可逆结合抑制剂 ( k inact ) 共价键形成速率的策略通常涉及提高亲电试剂的反应性，这会增加离靶修饰的风险。在这里，我们采用了一种替代方法来提高赖氨酸靶向共价 Hsp90 抑制剂的 k inact ，而不依赖于可逆结合亲电性 ( K i ) 或固有亲电性。从非共价配体开始，我们附加了一个手性、构象受限的连接体，它使芳基磺酰氟与 Hsp90 表面的 Lys58 快速且对映选择性地发生反应。共价和非共价配体/Hsp90 复合物的生化实验和高分辨率晶体结构提供了有关配体构象在观察到的对映选择性中的作用的机制见解。最后，我们展示了细胞 Hsp90 的选择性共价靶向，尽管共价配体/Hsp90 复合物同时降解，但仍会导致热休克反应延长。我们的工作突出了设计配体构象约束的潜力，可以大大加速蛋白质靶标表面远端、亲核性较差的赖氨酸的共价修饰。■ 简介共价抑制剂作为药物、细胞生物学工具和化学蛋白质组学探针具有广泛的用途。不可逆的共价修饰导致药物-靶标停留时间与靶蛋白的寿命相匹配，通常与药物清除率无关。 1、2 此外，共价抑制剂可以通过与配体结合位点内或附近的非保守亲核氨基酸反应来区分密切相关的旁系同源物。3 − 8 目标亲核试剂的选择性修饰由两步反应机制决定，其中配体的可逆结合先于共价修饰。可逆结合亲和力和最初形成的非共价复合物内共价键形成的速率 ( k inact ) 都会影响共价抑制剂的效力。9 增加 k inact 的一个明显方法是增强亲电试剂的固有反应性。这种方法的缺点是它增加了发生不良的脱靶反应的可能性。因此，共价抑制剂的优化主要依赖于最大化非共价识别元素的可逆结合亲和力。 10,11 迄今为止，快速作用、高选择性共价配体的设计主要集中在半胱氨酸上，部分原因是其高内在反应性允许使用相对不活泼的亲电试剂（例如丙烯酰胺）。12 − 14 然而，半胱氨酸是蛋白质组中最不常见的氨基酸之一，许多配体结合位点缺乏近端半胱氨酸。
MSCoE 领导人更新莱昂纳德伍德堡标准书
周六，在 Shea 体育馆举行的改良版陆军战斗体能测试和团队建设活动中，莱昂纳德伍德堡第 2 营第 10 步兵团的训练军士和干部帮助伍德小学四五年级学生表演担架抬举。这些学生均就读于学校的健身俱乐部，他们有机会尝试短跑拖拽抬举、投球和壶铃深蹲等项目，然后分成小组，使用担架和绷带进行模拟救生程序。活动期间的更多照片可在莱昂纳德伍德堡 Flickr 页面上找到。
Emmanuelle Charpentier | MaxPlanckResearch 3/2020
对于某些发现来说，获得诺贝尔奖似乎只是时间问题，而 CRISPR-Cas9 基因编辑剪刀就是其中之一。10 月初，这一时刻终于到来了：瑞典皇家科学院将 2020 年诺贝尔化学奖授予 Emmanuelle Charpentier，以表彰她在 CRISPR-Cas9 方面的工作。她与加州大学伯克利分校的分子生物学家 Jennifer Doudna 共同获得该奖项。Charpentier 是柏林马克斯普朗克病原体科学部门的主任，被认为是世界上研究致病细菌感染性和免疫性的顶尖专家之一。在 21 世纪，研究人员发现
Cyclin E1/CDK2激活是妇科癌症中WEE1激酶抑制的关键弱点
附加声明：存在利益冲突 D. Kim 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工和股东。H. Chung 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工和股东。W. Liu 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工和股东。S. Kim 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工和股东。X. Guo 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工和股东。N. Jameson 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工和股东。P.R.de Jong 是 Zentalis Pharmaceuticals 的前员工。S. Yea 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工和股东。L. Harford 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工和股东。J. Li 是 Zentalis Pharmaceuticals 的前雇员。D. Kim 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工和股东。K. Fischer 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工和股东。A. Samatar 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工，也是 Zentalis Pharmaceuticals 的股东。A. Jubb 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工和股东。K. Bunker 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工，也是 Zentalis Pharmaceuticals 的股东。K. Blackwell 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工和股东。F. Simpkins 是阿斯利康、葛兰素史克和 Zentalis Pharmaceuticals 的科学顾问委员会成员；已获得阿斯利康、Repare Therapeutics、Instill Bio 和 Sierra Oncology 的机构研究资助。F. Meric-Bernstam 是以下公司的顾问。G.B.Mills 是 Amphista、Astex、阿斯利康、BlueDot、Chrysallis Biotechnology、Ellipses Pharma、GSK、ImmunoMET、In¬nity、Ionis、Leapfrog Bio、Lilly、Medacorp、Nanostring、Nuvectis、PDX Pharmaceuticals、Qureator、Roche、Signalchem Lifesciences、Tarveda、Turbine、Zentalis Pharmaceuticals 的科学顾问委员会/顾问；股票/期权/财务：Bluedot、Catena Pharmaceuticals、ImmunoMet、Nuvectis、SignalChem、Tarveda、Turbine；许可技术：Myriad Genetics 的 HRD 检测、Nanostring 的 DSP 专利；赞助研究：阿斯利康。O. Harismendy 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工和股东。J. Ma 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工和股东。M.R.Lackner 是 Zentalis Pharmaceuticals 的员工和股东。其他作者未报告任何披露。AbbVie、Aduro BioTech Inc.、Alkermes、阿斯利康、第一三共株式会社、Calibr（斯克里普斯研究公司旗下的一个部门）、DebioPharm、Ecor1 Capital、eFFECTOR Therapeutics、Exelixis、F. Hoffman-La Roche Ltd.、GT Apeiron、Genentech Inc.、Harbinger Health、IBM Watson、Incyte、In¬nity Pharmaceuticals、Jackson Laboratory、Jazz Pharmaceuticals、Kolon Life Science、LegoChem Bio、Lengo Therapeutics、Loxo Oncology、Menarini Group、OrigiMed、PACT Pharma、Parexel International、P¬zer Inc.、Protai Bio Ltd、Samsung Bioepis、Seattle Genetics Inc.、Tallac Therapeutics、Tyra Biosciences、Xencor、Zymeworks； Black Diamond、Biovica、Eisai、FogPharma、Immunomedics、Inection Biosciences、Karyopharm Therapeutics、Loxo Oncology、Mersana Therapeutics、OnCusp Therapeutics、Puma Biotechnology Inc.、Seattle Genetics、Sano¬、Silverback Therapeutics、Spectrum Pharmaceuticals、Theratechnologies、Zentalis 的咨询委员会；获得 Jazz Pharmaceuticals、Zymeworks、Aileron Therapeutics, Inc. AstraZeneca、Bayer Healthcare Pharmaceutical、Calithera Biosciences Inc.、Curis Inc.、CytomX Therapeutics Inc.、Daiichi Sankyo Co. Ltd.、Debiopharm International、eFFECTOR Therapeutics、Genentech Inc.、Guardant Health Inc.、Klus Pharma、Takeda Pharmaceutical、Novartis、Puma Biotechnology Inc.、Taiho Pharmaceutical Co. 的赞助研究（对机构而言）；Dava Oncology 的酬金；获得欧洲癌症研究与治疗组织 (EORTC)、欧洲肿瘤医学学会 (ESMO)、胆管癌基金会、Dava Oncology 的旅行相关资金和报销。
利用计算机技术通过 PI3K 抑制揭示喜马拉雅蕨类植物化合物的抗癌潜力
摘要 简介 抑制参与癌症进展的信号蛋白/基因可能会影响信号级联，并可能成为对抗进展性癌症的一种可能的靶向方法。本研究旨在通过计算机技术靶向磷脂酰肌醇 3 激酶 (PI3K) 通路来评估选定的喜马拉雅蕨类植物中生物活性化合物的抗癌潜力。 材料与方法 在本研究中，我们通过从 Google Scholar、Science Direct、PubMed 等不同搜索引擎的文献搜索来识别各种喜马拉雅蕨类植物。其中，选择了四种喜马拉雅蕨类植物，其生物活性成分已经通过气相色谱-质谱 (GC-MS) 分析确定。通过 PyRx 软件对两种 PI3K 靶蛋白 (PDB ID：5OQ4 和 PDB ID：3OAW) 进行分子对接，以确定选定的生物活性成分对癌症的结合亲和力。还使用 Swiss ADME 和 ProTox-II 进行了药物可能性和毒性评估。结果与讨论分子对接研究确定了 12 种对 PI3K 通路具有良好结合亲和力（范围从 -7.3 至 -10.00 kcal/mol）的生物活性分子。在 12 种成分中，3 种名为 PC-2（Matteucinol）、PC-4（Matteuorienate- A）和 PC-9（黄烷-4-醇）的分子比参考化合物具有更高的结合亲和力。这些结果表明这些成分可以作为进一步进行癌症治疗体外和体内研究的有希望的候选药物。选定的生物活性化合物通过 PI3K 抑制表现出有希望的抗癌活性，值得进一步的实验验证和开发为潜在的癌症治疗方法。
通过分子对接靶向SARS-COV-2主要蛋白酶的重新利用药物的计算筛选
摘要背景：Covid-19（2019年冠状病毒病）是由严重的急性呼吸综合症2型（SARS-COV-2）引起的，这构成了明显的全球健康和经济危机，该危机敦促有效治疗。方法：总共11个分子（Baricitinib，Danoprevir，Dexamethasone，Hydrox- Ychloroquine，Ivermectin，lopinavir，甲基甲基甲虫，Remdesivir，Remdesivir，Ritononavir，Ritonavir，Ritonavir和Saridegib和Saridegib，saridegib，saridegib，saridegib，condina contine conto ander cons of tosect in select ins seption condine condine contine condine sout solect solect通过靶向SARS-COV的主要蛋白酶（MPRO）的抗病毒活性，这是一种半胱氨酸蛋白酶，介导病毒复制过程中多蛋白的成熟裂解。结果：三种药物与N3（活性MPRO抑制剂作为对照）表现出更强的结合功能：Danoprevir（–7.7 kcal/mol），remdesivir（–8.1 kcal/mol）和saridegib（–7.8 kcal/mol）。在Glya的Danoprevir-Mpro复合物中鉴定出两个主要的常规氢键：143和GLNA：189，而残基GLUA：166形成了碳 - 氢键。在Asna：142，血清：144，CYSA：145，HISA：163，GLUA：166和GLNA：189的Remdesivir中鉴定出七个主要的常规氢键。与抗坏血酸（–5.4 kcal/mol）相比，头孢氨思显示出对MPRO（–7.9 kcal/mol）的结合性更好（–5.4 kcal/mol）。在HISA：164，POA； 168，GLNA; 189和THRA：190的头孢氨思-Mpro复合物中形成了四个碳 - 氢键。结论：这项研究的发现表明，这些药物可能通过靶向MPRO蛋白来抑制SAR-COV-2病毒。
药物靶向
目前全身给药的主要问题是：药物在体内均匀分布；药物对病理部位缺乏特异性亲和力；需要大剂量的药物才能达到较高的局部浓度；由于药物剂量大而导致非特异性毒性和其他不良副作用。药物靶向性，即药物在靶区的主要积累，与给药方法和途径无关，可以解决其中许多问题。目前，药物靶向的主要方案包括直接将药物应用到患处、被动药物靶向（药物在血管渗漏区域自发积累，或增强通透性和保留性-EPR效应）、“物理”靶向（基于病理区域的异常pH值和/或温度）、磁靶向（或在外部磁场作用下靶向固定在顺磁性材料上的药物）以及使用特定“载体”分子（对感兴趣区域具有增加亲和力的配体）进行靶向。最后一种方法提供了最广泛的机会。可溶性聚合物、微胶囊、微粒、细胞、细胞影、脂质体和胶束等药物载体已成功用于体内靶向药物输送。虽然药物分子与靶向部分直接结合也是可能的（免疫毒素），但使用微储库型系统具有明显的优势，例如高负载能力、可以控制药物载体系统的大小和渗透性以及使用相对较少的载体分子将大量药物输送到靶标。将考虑所列系统和方法在输送治疗和诊断剂方面的实际用途。 2000 Elsevier Science BV 保留所有权利。
DCB 开放式创新挑战赛 2023 Onepager_ENGLISH
有机会赢得 100,000 美元的资金和实物支持 有机会参加我们为期一周的训练营，获得指导和共同学习，以及价值 5,000 瑞士法郎的推介培训 创意提交于 2024 年 4 月 1 日开始，并持续到 2024 年 4 月 30 日，提交网址为 inno vation.dcberne.com。我们将选出两名美国创新者和四名来自世界其他地区的创新者，于 2024 年 10 月 3 日在瑞士伯尔尼举行的 DCB 创业之夜上推介他们的最终创意。所有决赛入围者还将有机会在 2024 年 10 月 15 日至 17 日在美国举行的糖尿病技术会议上展示他们的想法。
总体规划愿景和指导原则
我们每个人都对帕克镇的未来有着自己的愿景。尽管我们的愿景各不相同，但它们具有共同的品质和参考点。我们希望为我们自己、我们的孩子和子孙后代创造一个安全、迷人的城镇。我们设想的城镇是自然环境得到保护、提供优质服务、市民成为镇政府真正合作伙伴的城镇。我们渴望创造一个经济健康、适合经商的城镇。我们设想的城镇拥有均衡的出行选择，并与全镇和区域网络连接。我们认为我们的社区是现在和未来最宜居的地方。
