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高脂肪酸处理诱导天然杀手（NK）细胞系的抗炎变化
抽象背景：自然杀伤（NK）细胞在与肥胖有关的各种代谢疾病的发病机理中起作用。我们的初步发现表明NK细胞可能参与2型糖尿病的发病机理，但这种糖尿病形式的NK细胞介导的发展的确切机制仍然不足。目的：研究高葡萄糖和升高的游离脂肪酸（FFA）对免疫和炎症反应的影响和潜在机制，以及NK92细胞中的氧化应激。方法：在本实验中，使用CCK8细胞毒性测定法分别选择44.4 mm和1.5 mM浓度的高葡萄糖和高FFA，以治疗NK92细胞4天。使用生化分析仪确定超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽（GSH）的浓度。细胞内活性氧（ROS）水平，细胞因子浓度（TNF-α，IFN-γ，IL-6和IL-10），以及细胞内分子（perforin和Granzyme B）的表达水平通过流式细胞术评估。结果：在高FFA（HF）组中，NK92细胞团的数量显着减少。此外，HF组的ROS产生和细胞因子水平（TNF-α，IFN-γ，IL-6和IL-10）显着降低，但在高葡萄糖（HG）组中没有显着变化。该观察结果与HF组降低的穿孔蛋白和颗粒B的表达水平一致。结论：高FFA引起的形态变化和对NK92细胞中氧化应激和炎症反应的严重损害。
X射线诱导的旁观者效应在于以钙依赖性的方式形成DNA破裂：实验过程的影响和个体因子
背景。作为先天免疫系统效应，天然杀伤细胞（NK细胞）在肿瘤免疫疗法反应和临床结果中起着重要作用。方法。在调查中，我们收集了TCGA和GEO队列的卵巢癌样品，总共包括1793个样品。此外，还包括四个高级浆液卵巢癌SCRNA-SEQ数据以筛选NK细胞标记基因。加权基因共表达网络分析（WGCNA）识别与NK细胞相关的核心模块和中心基因。进行了“计时器”，“ Cibersort”，“ McPcounter”，“ Xcell”和“ Epic”算法，以预测每个样品中不同免疫细胞类型的效率特征。使用套索量算法来建立风险模型来预测预后。最后，进行了药物敏感性筛查。结果。我们首先在每个样品的填充中对NK细胞进行了评分，并发现NK细胞水平的水平影响了卵巢癌患者的临床结果。因此，我们分析了四个高级浆液卵巢癌SCRNA-SEQ数据，在单细胞水平上筛选NK细胞标记基因。WGCNA算法筛选基于大量RNA转录组模式的NK细胞标记基因。最后，我们的研究中总共包括42个NK细胞标记基因。随后，使用14个NK细胞标记基因为Meta-GPL570队列开发14基因预后模型，将患者分为高风险和低风险亚组。结论。该模型的预测性能在不同的外部人群中得到了很好的验证。肿瘤免疫微环境分析表明，预后模型的高风险评分与M2巨噬细胞，癌症相关的纤维细胞，造血干细胞，基质评分以及NK细胞，NK细胞，细胞毒性评分，B细胞分数，B细胞和T细胞CD CD4+TH1正相关。此外，我们发现博来霉素，顺铂，多西他赛，阿霉素，吉西他蛋白和依托泊苷在高风险组中更有效，而紫杉醇对低风险组患者的治疗性更好。通过利用NK细胞标记基因在我们的研究中，我们开发了一种新功能，能够预测患者的临床结果和治疗策略。
CD28通过LCK/CD3/ZAP70信号轴1 2
Sunil Acharya 1, Rafet Basar 1, May Daher 1, Hind Rafei 1, Ping Li 1, Nadima Uprety 1, Emily Ensley 1, Mayra 6 Shanley 1, Bijender Kumar 1, Pinaki P. BANERJEE PINAKI P. BANERJEE 1, Lucian Melo GARCIA 1, Lucian Mello Garcia 1 Lin 1, Vakul Mohanty 2, Kun 7 Hee Kim 2, Xianli Jiang 2, Yuchen Pan 2, Ye Li 1, Bin Liu 1, Ana Karen Nunez Cortes 1, Chenyu Zhang 1, 8 Mohsen Fathi 3,4, Ali Rezvan 3, Melisa J. Montalvo 3, Montalvo 3, SopHia L Cha 1, Francia Reyes-Silva 1, Rejeena 9 Shrestha 1, Xingliang Guo 1, Kiran Kundu 1, Alexander Biederstadt 1,5, Luis Muniz-Feliciano 1, Gary M. 10 Deyter 1, MECIT KAPLAN 1, MECIT KAPLAN 1, MECIT KAPLAN 1, MECIT KAPLIN 1, MECIT KAPLIN 1, MECIT KAPLINE Liu 1, Antrix Jain 6, Janos Roszik 7，Natalie W. Fowlkes 8，Luisa 11 M. Solis Soto 9，Maria Gabriala Raso 9，Joseph D. Khoury 10，Pei Lin 11，Pei Lin 11，Pei Lin 11，Francisco Vega 11，Navin 12 Vadan Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Cheen Cheen Cheen Cheen Cheen Marin 1，Elizaber 1 * Div>Sunil Acharya 1, Rafet Basar 1, May Daher 1, Hind Rafei 1, Ping Li 1, Nadima Uprety 1, Emily Ensley 1, Mayra 6 Shanley 1, Bijender Kumar 1, Pinaki P. BANERJEE PINAKI P. BANERJEE 1, Lucian Melo GARCIA 1, Lucian Mello Garcia 1 Lin 1, Vakul Mohanty 2, Kun 7 Hee Kim 2, Xianli Jiang 2, Yuchen Pan 2, Ye Li 1, Bin Liu 1, Ana Karen Nunez Cortes 1, Chenyu Zhang 1, 8 Mohsen Fathi 3,4, Ali Rezvan 3, Melisa J. Montalvo 3, Montalvo 3, SopHia L Cha 1, Francia Reyes-Silva 1, Rejeena 9 Shrestha 1, Xingliang Guo 1, Kiran Kundu 1, Alexander Biederstadt 1,5, Luis Muniz-Feliciano 1, Gary M. 10 Deyter 1, MECIT KAPLAN 1, MECIT KAPLAN 1, MECIT KAPLAN 1, MECIT KAPLIN 1, MECIT KAPLIN 1, MECIT KAPLINE Liu 1, Antrix Jain 6, Janos Roszik 7，Natalie W. Fowlkes 8，Luisa 11 M. Solis Soto 9，Maria Gabriala Raso 9，Joseph D. Khoury 10，Pei Lin 11，Pei Lin 11，Pei Lin 11，Francisco Vega 11，Navin 12 Vadan Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Chen Cheen Cheen Cheen Cheen Cheen Marin 1，Elizaber 1 * Div>
全基因组CRISPR/CAS9屏幕揭示了影响肿瘤细胞对NK细胞介导的杀伤的敏感性的因素
预印本（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此版本的版权持有人于2024年10月11日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.10.08.615667 doi：Biorxiv Preprint
禁食对NK细胞刺激对战斗的影响
目的：阐明禁食对NK细胞刺激对癌症抗击的影响。书目综述：自然杀手（NK）细胞在先天免疫中起着至关重要的作用，尤其是在消除肿瘤细胞中。从这个意义上讲，模仿禁食的禁食和饮食可以增强这些细胞的活性，从而促进微环境对肿瘤生长不利。通过模块化免疫反应，这些实践减少了有利于癌症发展的刺激，并可以最大程度地减少癌症治疗（例如化学疗法）的常见不良影响。因此，营养和免疫学策略之间的整合指出禁食是抗癌疗法中的辅助潜力，强调了对个性化适应的需求，以确保安全和最大化治疗益处。最终考虑：尽管禁食在打击癌症方面具有益处，例如增强NK细胞反应，但必须仔细评估风险并适应禁食方案，尤其是对于晚期癌症患者，确保个性化的遵循 - 以最大程度地提高治疗作用并最大程度地减少可能的并发症。
介导的NK细胞的靶向靶向肿瘤...
最近，与神经发育和神经退行性障碍NEDAMS（随着回归，异常运动，言语丧失和癫痫发作）相关的广泛的表型异常与罕见的单核苷酸（SNP）ORETERION和DELETIN-IRFINB（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）综合体内。到目前为止，已经通过整个外显子组测序鉴定了34例患者，这些测序携带不同的杂合致病变体，跨越了蛋白质C-末端的N末端的第一个聚谷氨酰胺道跨越无孔基因的无源基因。结果，患者的表型谱是高度异质性的，从异常的神经认知发展到具有发育和癫痫相关的脑病的严重神经退行性课程。虽然与IRF2BPL相关疾病的治疗旨在通过有症状的多学科管理来减轻患者的症状，但没有完全缓解个别患者症状的前景。Yet, the recent advancement of CRISPR-Cas9-derived gene editing tools, leading to the generation of base editors (BEs) and prime editors (PEs), provide an encouraging new therapeutic avenue for treating NEDAMSS and other neurodevelopmental and neurodegenerative diseases, which contain SNPs or smaller Indels in post- mitotic cell populations of the central nervous system, due to its ability to generate site-specific DNA序列修饰而不会产生双重断裂，并募集非同源DNA末端连接修复机制。
增强自然杀伤细胞以克服癌症对 NK 细胞疗法的耐药性并增强抗体免疫疗法
自然杀伤 (NK) 细胞是先天免疫系统的细胞成分，可以识别和抑制癌细胞的增殖。NK 细胞可以通过直接裂解、分泌穿孔素和颗粒酶或通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC) 来消除癌细胞。ADCC 涉及 NK 细胞上的 Fc 伽马受体 IIIa (CD16) 与已经与癌细胞结合的抗体的恒定区结合。癌细胞使用多种机制来逃避 NK 细胞的抗肿瘤活性，包括抑制性细胞因子的积累、免疫抑制细胞（如髓源性抑制细胞 (MDSC) 和调节性 T 细胞 (Treg)）的募集和扩增、NK 细胞受体的配体的调节。已经开发了几种策略来增强 NK 细胞的抗肿瘤活性，目的是克服癌细胞对 NK 细胞的抵抗力。改造和增强 NK 细胞毒性的三种主要策略包括使用调节性细胞因子增强 NK 细胞、过继性 NK 细胞疗法以及使用改造的 NK 细胞来增强基于抗体的免疫疗法。尽管前两种策略提高了基于 NK 细胞的疗法的疗效，但仍存在一些局限性，包括免疫相关不良事件、诱导免疫抑制细胞以及进一步产生对 NK 细胞杀伤的癌症抵抗力。克服这些问题的一种策略是结合介导 ADCC 的单克隆抗体 (mAb) 和具有增强抗癌活性的改造 NK 细胞。使用具有 ADCC 活性的 mAb 的优势在于它们可以激活 NK 细胞，但也有利于免疫效应细胞在肿瘤微环境 (TME) 中的积累。多项临床试验报告称，与单独使用 mAb 相比，将改造的 NK 细胞与具有 ADCC 活性的 mAb 相结合可以产生更好的临床反应。下一代临床试验采用工程化 NK 细胞和对 NK 细胞上表达的 CD16 具有更高亲和力的 mAb，将为癌症患者提供更有效、更高质量的治疗。
利用细胞和基因组改造技术生成改良的“现成”CAR-T 和 CAR-NK 细胞
过继免疫疗法在治疗人类癌症方面取得了广泛成功，这导致了现代医学的范式转变。利用嵌合抗原受体 (CAR) 对自体和同种异体免疫细胞进行改造，使其能够靶向肿瘤细胞上的特定抗原，从而产生了 CAR T 和 CAR NK 细胞疗法，这些疗法越来越常被引入癌症患者的治疗方案中。虽然同种异体 T 细胞可能具有抗肿瘤活性提高等优势，但它们也存在发生移植物抗宿主病等不良反应的风险。这种风险可以通过使用自体免疫细胞来降低，但是，对于某些患者来说，T 细胞和/或 NK 细胞的分离、改造和扩增所需的时间可能太长。因此，迫切需要制定策略来稳健地生产“现成的”CAR T 和 CAR NK 细胞，这些细胞可用作癌症诊断或复发与同种异体移植之间的过渡疗法。基因组修饰技术的进步加速了设计细胞治疗产品的产生，包括开发用于癌症免疫治疗的“现成”CAR-T 细胞。此类方法的可行性和安全性目前正在临床试验中进行测试。本综述将描述 CAR 疗法的细胞来源，提供当前基因组编辑技术的背景以及这些方法在生成通用“现成”CAR-T 和 NK 细胞疗法方面的适用性。
使用 CRISPR/Cas9 进行 CBLB 消融可增强人类胎盘干细胞衍生 NK 细胞的细胞毒性，用于癌症免疫治疗
摘要 背景 肿瘤通常会对内源性免疫细胞（包括自然杀伤 (NK) 细胞）的监视产生抗性。离体激活和/或扩增的 NK 细胞对各种肿瘤细胞均具有细胞毒性，是过继性癌症免疫治疗的有前途的疗法。基因改造可以进一步增强 NK 效应细胞活性或活化敏化。在这里，我们评估了泛素连接酶 Casitas B 系淋巴瘤原癌基因-b (CBLB)（一种淋巴细胞活性的负调节剂）的基因缺失对胎盘 CD34 + 细胞来源的 NK (PNK) 细胞对肿瘤细胞的细胞毒性的影响。方法利用 CRISPR/Cas9 技术在胎盘来源的 CD34 + 造血干细胞中敲除 CBLB，然后分化为 PNK 细胞。在体外表征了细胞扩增、表型和对肿瘤细胞的细胞毒性。在 NOD-scid IL2R gamma 缺失 (NSG) 小鼠的急性髓系白血病 (HL-60) 肿瘤模型中测试了 CBLB 敲除 (KO) PNK 细胞的抗肿瘤功效。评估了 PNK 细胞的持久性、生物分布、增殖、表型和抗肿瘤活性。结果使用 CRISPR/Cas9 基因编辑技术实现了 94% 的 CBLB KO 功效。CBLB KO 胎盘 CD34 + 细胞分化为 PNK 细胞，细胞产量高，纯度 >90%（由 CD56 + CD3 − 细胞身份决定）。CBLB 消融不会影响细胞增殖、NK 细胞分化或 PNK 细胞的表型特征。与未修饰的 PNK 对照相比，CBLB KO PNK 细胞在体外对一系列液体和实体肿瘤细胞系表现出更高的细胞毒性。 CBLB KO PNK 细胞输注到经白消安处理的 NSG 小鼠体内后，表现出体内增殖和成熟，表现为 3 周内 CD16、杀伤性免疫球蛋白样受体和 NKG2A 表达增加。此外，与未修饰的 PNK 细胞相比，CBLB KO PNK 细胞在播散性 HL60-荧光素酶小鼠模型中表现出更高的抗肿瘤活性。结论与未修饰的 PNK 细胞相比，CBLB 消融增强了 PNK 细胞效应功能和增殖能力。这些数据表明，靶向 CBLB 可能通过增强 NK 细胞疗法的抗肿瘤活性提供治疗优势。
研究论文肺共生菌通过 NK 细胞介导的免疫抑制微环境促进肺癌进展
共生微生物遍布人体大多数器官和组织，是维持健康和疾病进展的重要调节器。肺腺癌与慢性炎症无可争议地有关。然而，引发这种炎症的诱因以及所涉及的特定免疫介质仍然是个谜，值得广泛探索。这项研究揭示了肺癌组织和正常组织之间的共生菌存在显著差异。这对于临床患者和小鼠都是如此，肿瘤组织中细菌的多样性和丰度都显著超过正常组织。已经证明肺共生菌的紊乱可以刺激肿瘤细胞的增殖。从机制上讲，我们认为肺细菌可能促进 NK 细胞免疫抑制分子 TIGIT 的表达以及 IL-2 和 IFN-γ 的分泌。这进而引发免疫抑制微环境的改变，从而促进肿瘤增殖。