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Grin1，Grin2a和...
电子邮件：tereza.smejkalova@fgu.cas.cz简介由Grin Genes编码的N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDARS）是离子型谷氨酸受体，它们是中枢神经系统中几乎所有兴奋性突触的离子谷氨酸受体。经典的NMDAR具有特征性的生物物理特征，需要两种激动剂（谷氨酸和甘氨酸/ D-丝氨酸）的结合，在静息膜电位上，Mg 2+的强阻滞，高Ca 2+渗透性，相对较慢的激活和减速性动力学Kinetics [1]。这些特性使NMDAR可以作为突触前谷氨酸释放和突触后去极化的巧合探测器，从而去除Mg 2+块。所得的NMDAR介导的Ca 2+流入是一个关键信号，该信号调节了突触强度的活动依赖性变化[2]，它是神经回路及其
携带神经发育疾病相关 GluN2B(L825V) 变异的小鼠的表征
N-甲基-D-天冬氨酸受体 (NMDAR) 由 GRIN 基因编码，是一种离子型谷氨酸受体，在突触传递、可塑性和突触发育中起着关键作用。基因组序列分析已确定神经发育障碍患者的 GRIN 基因存在变异，但其潜在发病机制尚不明确。在此，我们创建并评估了一种携带错义变体 Grin2b L825V 的转基因小鼠系，该小鼠系对应于在智力障碍 (ID) 和自闭症谱系障碍 (ASD) 患者中发现的编码 GluN2B(L825V) 的新生 GRIN2B 变体。我们使用表达重组受体的 HEK293T 细胞和由杂合 Grin2b L825V/+ (L825V/+) 和野生型 (WT) Grin2b +/+ (+/+) 雄性和雌性小鼠制备的原代海马神经元来评估该变异的功能影响。与 +/+ 小鼠相比，L825V/+ 神经元的全细胞 NMDAR 电流降低。NMDAR 介导的诱发兴奋性突触后电流 (NMDAR-eEPSC) 的峰值幅度保持不变，但 L825V/+ 神经元中的 NMDAR-eEPSC 与 +/+ 神经元相比失活速度更快，并且对 GluN2B 选择性拮抗剂艾芬地尔的敏感性较低。总之，这些结果表明 GluN2B 亚基对 L825V/+ 小鼠海马神经元突触 NMDAR 电流的功能贡献降低。对 GluN2B(L825V) 亚基表面表达和突触定位的分析表明，与 WT GluN2B 相比，没有差异。对两种性别小鼠的行为测试表明，L825V/+ 品系小鼠表现出活动减少、焦虑和感觉运动门控受损，尤其是雄性小鼠，以及认知症状。杂合 L825V/+ 小鼠提供了 GRIN2B 相关 ID/ASD 的临床相关模型，我们的结果表明突触水平的功能变化可能导致神经发育病理学。
埃斯酮胺的多巴胺能作用是通过涉及谷氨酸和阿片类药物受体的双重机制介导的
Esketamine代表了一种用于治疗情绪障碍的新药物。与传统的基于单胺能的疗法不同，埃斯酮胺主要靶向N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）。然而，埃斯酮胺是一种复杂的药物，对NMDAR具有低亲和力，也可以与其他靶标（例如阿片受体）结合。其抗抑郁特性的精确作用机理仍然存在争议，其滥用的潜力也是如此。情绪和奖励处理交集的关键组成部分是多巴胺能系统。在这项研究中，我们使用行为模型和体内纤维光度法来探索小鼠伏隔核中埃斯酮胺的神经化学作用。我们的发现证明了埃斯酮胺对细胞外多巴胺动力学的多模式影响。通常，埃斯酮胺会增加多巴胺能的张力，同时减少谷氨酸能传播。然而，它减少了多巴胺的阶段性活性并损害了奖励诱发的多巴胺释放。这些作用部分，有条件地被阿片类拮抗剂纳洛酮阻塞，需要谷氨酸能输入。总而言之，我们的研究揭示了神经递质系统之间的复杂相互作用，这表明埃斯酮胺的神经化学作用既依赖电路和状态依赖性。
warburg效应是与年龄相关黄斑变性的同型半胱氨酸诱导特征的新型机制
摘要：与年龄相关的黄斑变性（AMD）是失明的主要原因。最近的研究报告说，乳酸/丙酮酸含量高的AMD患者的糖酵解受损。在几项临床研究中观察到升高的同型半胱氨酸（HCY）（HCY）（HHCY），报告HHCY和AMD之间存在关联。我们确定了HHCY对小鼠屏障功能，视网膜色素上皮（RPE）结构（RPE）结构（RPE）结构（CNV）的影响。我们假设HHCY通过在线粒体中诱导代谢开关来促进AMD，其中细胞主要通过高糖酵解速率或“ Warburg”效应产生能量。增加的糖酵解导致乳酸，细胞酸度的产生，血管生成的激活，RPE屏障功能障碍和CNV增加。通过海马分析，免疫荧光和蛋白质印迹实验评估了HHCY下细胞能量产生的评估。海马分析评估了细胞外酸性速率（ECAR）作为糖酵解的指示。hhcy在体内显着增加。Moreover, HHcy up-regulated glycolytic enzyme (Glucose transporter-1 (GlUT-1), lactate dehydroge- nase (LDH), and hexokinase 1 (HK1)) in Hcy-treated ARPE-19 and primary RPE cells isolated from cbs +/+ , cbs +/ − , and cbs − / − mice retinas.因此，靶向糖酵解或NMDAR可能是AMD的新型治疗靶标。抑制GLUT-1或N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）降低了HCY处理的RPE中的糖酵解，并改善了注射HCY的小鼠眼睛的白蛋白泄漏和CNV诱导。当前的研究表明，HHCY导致RPE细胞的代谢转换从线粒体呼吸到AMD期间的糖酵解并确认NMDAR在此过程中的参与。
d serine可用性调节前额叶皮层抑制性间膜间发育和电路成熟
尾脑神经元的适当发展和功能对于维持皮质回路中的激发和抑制（E/I）平衡至关重要。谷氨酸通过N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDARS）有助于皮质间神经元（CIN）发育。nMDAR激活需要甘氨酸或D-丝氨酸的共同激动剂的结合。d-serine（许多成熟前脑突触的共同激动剂）被L丝氨酸的神经酶丝氨酸种族酶（SR）进行了激烈。我们利用本构SR基因敲除（SR - / - ）小鼠研究了D-丝氨酸的可用性对前比率皮层（PRL）中CIN和抑制突触发展的影响。我们发现最未成熟的LHX6 + CIN表示SR和强制性的NMDAR亚基NR1。在胚胎第15天，Sr - / - 小鼠在神经节象征中积累了GABA和有丝分裂增殖的增加，而E18 Neofortex中的GAD1 +（谷氨酸脱羧酶67 kDa; gad67）细胞的较少（谷氨酸脱羧酶67 kD67）。LHX6+细胞成长为白蛋白（PV+）和生长抑素（SST+）CINS。在产后日（PND）16 sr - / - 小鼠的PRL中，GAD67+和PV+的GAD67+和PV+显着下降，但SST+ CIN密度却没有显着降低，这与降低的2/3跨膜神经元的抑制性突触后潜能降低有关。这些结果表明，D丝氨酸的可用性对于产前CIN发育和产后皮质回路的成熟至关重要。
基于RNA的测定法以预测抗...
除了调节5-羟色胺转运外，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIS）还具有其他多种可能导致临床作用的机制，而后来的某些动作促使SSRIS促进了非精神病学指征的SSRIS。在最近对SSRIS氟紫氧胺，氟西汀和舍曲林的研究中，我们发现，与其他两个SSRI不同，舍曲林与SIGMA 1受体的逆激动剂（S1RS）急性浓度下的其他两个SSRIS急性抑制LTP。在当前的研究中，我们追求了大鼠海马切片中LTP调节的机制。我们发现，舍曲林部分抑制了由N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDARS）介导的突触反应，通过对含有Glun2b亚基的NMDAR的影响。选择性S1R拮抗剂（NE-100），而不是S1R激动剂（084年前）阻止对NMDAR的影响，即使以前证明了两个S1R配体可以防止LTP抑制。然而，NE-100和084年前，都阻止了舍曲林对单次试验学习的不利影响。由于S1RS在调节内质网应激中起着重要作用，我们检查了细胞应激的抑制剂是否改变了舍曲林的作用。我们发现，与内源性神经类固醇合成的抑制剂一样，两种应激抑制剂Isrib和槲皮素可以防止LTP抑制作用，它们是细胞胁迫的稳态调节剂。这些研究强调了舍曲林，S1R和神经固醇对海马功能的复杂作用，并且与理解治疗和不良药物作用具有相关性。
引用：Anderson EW，Fishbein J，Hong J等。喹啉酸是一种kynurenine/色氨酸途径代谢产物，与认知受损的TES div>相关联 抗DSDNA抗体之间的临床意义是多种流量免疫测定和crithidia luciliae分析中的多种种族种族群体 补充方法 在全身性红斑狼疮的Belimimab处理后T细胞分析变化的高维分析
抽象目标干扰素-Alpha是SLE发病机理的重要原因，它诱导了Kynurenine/Throptophan（Kyn/TRP）途径的酶2,3-二氧酶。这会导致Kyn/TRP途径代谢产物，喹啉酸（QA），N-甲基D-天冬氨酸谷氨酸助剂受体（NMDAR）激动剂和kynurencic Acidist（KA），NMDAR抗体机的潜在神经毒性失衡。我们确定了SLE中是否与认知功能障碍（CD）和抑郁症相关的QA/KA比率。方法这项横断面研究包括74名SLE和74个健康对照（HC）受试者。一切都没有神经精神疾病的史。血清代谢产物水平（Kyn，TRP，QA，KA）同时测量认知评估（自动神经心理评估指标（ANAM），2×2阵列），情绪和疼痛，并在SLE和HC之间进行比较。SLE中的多变量建模用于评估与认知性能和抑郁症的代谢产物的关联。结果血清KYN/TRP和QA/KA比率在SLE与HC相比升高（P <0.0001）。SLE在五个ANAM测试中的四项（全p≤0.02）和2×2阵列（p <0.01）中的表现要比HC差，并且抑郁得分较高（p <0.01）。在SLE，升高的QA/KA比率与匹配性能（MTS），工作记忆和视觉空间处理任务（P <0.05）相关。具有QA/KA比率升高的SLE受试者的抑郁几率也略高，但这并没有达到显着性（P = 0.09）。SLE中的多变量建模证实了在考虑潜在的混杂因素时，质量保留量比/ ka比与MTS性能差之间的关联（p <0.05）。结论升高血清KYN/TRP和QA/KA比率确认SLE中的Kyn/TRP途径激活。增加的质量质量/KA比率与认知差差之间的新型关联支持该途径作为SLE介导的CD的潜在生物标志物或治疗靶标的进一步研究。
IGLON5患有Creutzfeldt – Jakob病的患者的自身免疫性：案例报告和审查文献
案例报告：一名66岁的中国男子以中风般的发作向医院介绍，随后迅速进行了认知的下降，叛变和帕金森主义。MRI结果显示出具有扩散加权MRI的皮质色素符号，脑电图较慢的周期性三重波和CSF的阳性蛋白质14-3-3。血清和CSF中有匹配的Iglon5 ABS。文献综述显示，临床怀疑CJD的患者在0.5至8.6％之间的自身免疫性脑炎ABS或自身免疫性炎症性疾病，最常见的是抗压门控钾通道（VGKC）复合物和抗N-Methyl-d-Methyl-d-Methyl-d-d-Appartate受体（NMDAR）腹肌；但是，CJD中的IGLON5自身免疫很少报道。这是一种有趣的关联，因为这两种情况都与磷酸化tau蛋白的脑沉积有关。
脂黄酮类化合物在治疗癌症中的分子对接研究……
背景/目的：冠状病毒病 (COVID-19) 是一个全球性的健康问题，人们正在寻求治疗方案，对能够消除或减轻 SARS-CoV-2 影响的药物的需求日益增加。冠状病毒病会留下永久性的影响，甚至会对免疫系统较弱的患者造成致命影响。考虑到这一重要因素，本研究选择了天然脂类黄酮营养补充剂作为目标药物，该营养补充剂既可用于增强免疫系统，也可用于治疗耳鸣、嗅觉和味觉障碍。材料和方法：对脂类黄酮化合物进行分子对接分析，以了解 SARS-CoV-2、NMDAR 和 VKORC1 蛋白之间的分子相互作用机制。结果：特别是，发现 NSP16（-7.97 kcal/mol）和维生素 K 环氧化物还原酶（-7.13 kcal/mol）中的硝酸硫胺素的对接得分较高。核黄素在 K 环氧还原酶中的插入分数 (-8.66 kcal/mol) 也被发现较高。结论：这些对接结合分数表明这些化合物可用作潜在抑制剂。脂黄酮类化合物可在短时间内有效治疗 COVID-19 的常见症状嗅觉-味觉障碍和耳鸣，并可阻止冠状病毒的复制，这一假设已得到理论证实。
大麻（CBNR）影响NSC-34细胞系中与细胞骨架和离子通道相关的突触基因：转录学研究
摘要：大麻素在认知和运动障碍的治疗方法中引起了人们的关注，这是神经系统疾病的特征。迄今为止，已经从大麻sativa中提取了100多种植物大麻含量，其中一些已显示出神经保护性能以及影响突触传播的能力。在这项研究中，我们研究了鲜为人知的植物大麻素，大麻诺（CBNR）对神经元生理学的影响。使用NSC-34运动神经元细胞系和下一代测序分析，我们发现CBNR影响与突触组织和专业化相关的CBNR突触基因，包括与细胞骨架和离子通道有关的基因。特别是钙，钠和钾通道亚基（Cacna1b，cacna1c，cacnb1，grin1，scn8a，kcnc1，kcnj9），以及与NMDAR相关的基因（AGAP3，Syngap1）和CABP1，CABP1，CABKP1，CABKVV）细胞骨架和细胞骨架相关基因（ACTN2，INA，TRIO，MARCKS，MARCKS，MARCKS，BSN，RTN4，DGKZ，HTT）。这些发现突出了CBNR在调节突触发生和突触传播中所起的重要作用，这表明需要进一步研究来评估CBNR在治疗许多神经疾病中表征运动障碍的突触功能障碍中的神经保护作用。