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lamivudine（3TC），一种核苷逆转录酶抑制剂，可防止突变tau转基因小鼠中存在的神经病理改变
摘要：转座元件的失调导致神经退行性疾病。先前的研究报告说，果蝇模型以及人的tauopathies中的逆转录子转录增加。在这种情况下，我们在P301S小鼠中测试了逆转录酶抑制剂，即拉米夫丁（也称为3TC），这是基于FTDP-17-TAU过表达的阿尔茨海默氏病动物模型。通过饮用水施用拉米夫丁的转基因P301S小鼠在以下典型的tauopath的组织病理学标记中显示出降低：tau磷酸化；炎症；神经元死亡；和海马萎缩。lamivudine治疗减弱了运动率（Rotarod测试）和改善的短期记忆（Y-Maze检验）。为了评估tau在逆转录中的作用，我们用含有完整的线-1序列和新霉素的盒式盒子和新霉素的盒式磁带，并与tau序列共转染HeLa细胞。line-1插入大大增加。此外，拉米夫丁抑制了线1的插入。我们的数据表明，在神经病理学的第一个症状下，通过兰米夫定给予tauopathy的进展。
达勒姆郡康塞特 Hownsgill 工业区（编号：3294182）
1990 年城镇乡村规划法 - 第 78 条上诉人：马克·肖特先生，PROJECT GENESIS LIMITED HOWNSGILL INDUSTRIAL ESTATE, CONSETT, DURHAM DE8 7EQ 申请编号：DM/20/03267/WAS 此项决定由地方政府和建筑安全国务次官李·罗利代表国务大臣做出 1. 国务大臣指示我告知，已经考虑了 Stephen Normington BSc DipTP MRICS MRTPI FIQ FIHE 的报告，他于 2022 年 8 月 9 日至 12 日和 16 日至 19 日就您的客户对达勒姆郡议会拒绝您的客户废物能源设施规划许可申请的决定提出的上诉进行了公开的当地调查，根据申请编号。 DM/20/03267/WAS，日期：2020 年 11 月 5 日。
果蝇中的单个转录本的组合遗传扰动的多顺基因转基因设计
捕获人类疾病遗传复杂性并允许对基础细胞，组织和器官相互作用进行机械探索的实验模型对于使我们对疾病生物学的理解至关重要。这样的模型需要对多个基因的组合操作，通常是一次以上的组织。在体内进行复杂的遗传操作的能力是果蝇的关键优势，其中许多用于复杂和正交遗传扰动的工具。然而，在这些已经复杂的遗传背景中建立更多代表性疾病模型和进行机械研究所需的大量转基因是具有挑战性的。在这里，我们提出了一种设计，该设计通过允许靶向组合异位表达和来自单个诱导型转基因的多个基因敲低的靶向组合异位表达来推动果蝇遗传学的极限。由该转基因编码的多余体转录本包括一个合成的短发夹簇，它克隆在转录本的5'末端的内含子中，然后是两个蛋白质编码序列，该蛋白质编码序列由介导核糖体跳过的T2A序列分开。这项技术对于建模癌症等遗传复杂疾病特别有用，癌症通常涉及多发性肿瘤基因的同时激活和多PLE肿瘤抑制剂的丧失。此外，将多种遗传扰动巩固到single转基因中，进一步简化了执行组合遗传操作的能力，并使其很容易适应广泛的转基因系统。这种用于组合遗传扰动的灵活设计也将是一种有价值的工具，用于探索从人类疾病的OMICS研究中鉴定出的多基因基因特征并创建人源化的果蝇模型，以表征人类基因中与疾病相关的变体。它也可以适用于研究正常组织稳态和发展需要同时操纵许多基因的生物学过程。
通过转基因阵列在秀丽隐杆线虫中的高通量文库转基因导致综合序列多样性（TARDIS）
图5。TARDIS启动子库。a）概述两个分裂的着陆垫及其相关的启动子插入向量。正确整合后，选择性标记和荧光团表达都会恢复。b）从单个TARDIS阵列线的单个热轴（PX819）中回收了9个基因的转录记者。集成到单个McSarlet-I /Hygr着陆垫中。主图像显示了指定的报告基因的MSCARLET-I表达，而插图显示同一区域的极化图像。c）示例同时，从单个TARDIS阵列中的双重整合到带有害虫的双降落垫菌株中。ceh-10p :: mneongreen :: pest是假彩色绿色和ceh-40p :: mcarlet-i :: pest是假彩色的洋红色。所有比例尺均代表20µm
在人类血吸虫曼氏血吸虫的基因安全港进行定向插入和报告转基因活性
基因组安全港位点 (GSH) 的识别和表征旨在促进一致的转基因活动而不破坏宿主细胞基因组。我们结合基因组注释和染色质结构分析，通过计算方法预测四种 GSH 在人类血吸虫曼氏血吸虫（一种热带地区的主要传染性病原体）中的位置。使用 CRISPR/Cas 辅助的同源定向修复和重叠向导 RNA 将转基因引入寄生虫的卵中。观察到基因编辑效率为 24%，75% 的基因编辑血吸虫卵具有转基因编码荧光。这些结果通过提供一条使用同源定向修复催化转基因插入的转基因蠕虫的可处理途径，推动了血吸虫功能基因组学的发展。这种方法应该普遍适用于蠕虫。
eso-1对转基因收养的响应...
抽象背景肿瘤抗原NY-ESO-1已被证明是转基因产物细胞疗法（ACT）的有效靶标，用于治疗肉瘤和黑色素瘤。然而，尽管经常产生早期临床反应，但许多患者最终发展为进行性疾病。了解耐药性的基本机制对于改善未来的ACT方案至关重要。在这里，我们描述了一种新型的肉瘤治疗耐药性机理，涉及涉及NY-ESO-1的表达丧失，以响应树突状细胞（DC）疫苗（DC）疫苗和程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）阻滞。Methods A HLA-A*02:01-positive patient with an NY- ESO-1-positive undifferentiated pleomorphic sarcoma was treated with autologous NY-ESO-1-specific T-cell receptor (TCR) transgenic lymphocytes, NY-ESO-1 peptide-pulsed DC vaccination, and nivolumab-mediated PD-1 blockade.结果在ACT后2周内与NY-ESO-1-特异性T细胞进行外周血重建，表明体内迅速膨胀。有初始的肿瘤回归，并且周围转基因T细胞的免疫表型随着时间的推移显示出主要的效应记忆表型。通过基于TCR测序的基于TCR测序和基于RNA测序的免疫重建，在治疗活检中证明了转基因T细胞对肿瘤部位的跟踪，并在肿瘤部位证实了转基因T细胞上的Nivolumab与PD-1的结合。在疾病进展时，发现NY-ESO-1的启动子区域被广泛甲基化，并且通过RNA测序和免疫组织化学测量，肿瘤NY-ESO-1表达完全丢失。通过直流疫苗接种和抗PD-1治疗给出的NY-ESO-1转基因T细胞的结论ACT导致瞬时抗肿瘤活性。ny-eso-1表达在纽约ESO-1启动子区域的广泛甲基化的情况下，在治疗后样品中丢失。生物/临床洞察力抗原损失代表了肉瘤中免疫逃生的新机制，并且是细胞疗法方法的新点。试用注册号NCT02775292。
基因工程和转基因的道德问题
创建转基因的过程首先要从供体有机体中隔离感兴趣的基因或从大型在线基因组数据库中选择购买成千上万个已知基因中的任何一个。获得基因后，通常会改变它，以便在宿主有机体中更有效地发挥作用或更容易表达。然后将基因与其他遗传元素结合在一起，并引入第二生物体（宿主），此时被称为转基因。一种转基因生物被进一步定义为包含通过技术方法而不是通过选择性育种引入的转基因的生物。杂种是当两个物种的生殖细胞组合形成单个胚胎时产生的转基因生物（例如，m子是马和驴的后代）；另一方面，嵌合体是通过将两个生物从两个生物中的遗传物质组合为一个物种而创建的。
跨性别男性的卵巢表明高剂量睾酮对原始卵泡池和早期生长卵泡池的影响
雄激素对于正常的卵巢功能和卵泡健康至关重要，但多囊卵巢综合征所见的雄激素过多症与卵泡发育障碍有关。关于接受性别肯定内分泌治疗的跨性别男性长期接触高水平睾酮的影响的数据很少。在本研究中，我们调查了睾酮对体内人类卵泡发育、形态健康、 DNA 损伤和修复能力以及体外卵泡存活率的影响。在卵巢切除术中，从接受术前睾酮治疗的跨性别男性（平均年龄：27.6 ± 1.7 岁；范围：20-34 岁，n = 8）获得了全卵巢。这与剖腹产时从年龄匹配的健康女性（平均年龄：31.8 ± 1.5 岁；范围：25-35 岁，n = 8）获得的皮质活检样本进行了比较。将皮质组织切成碎片，立即固定以进行组织学分析，或培养 6 天后再固定。通过用苏木精和伊红染色的组织切片和通过免疫组织化学 (IHC) 检测 γ H2AX 作为 DNA 损伤标志物的表达来评估卵泡分类和形态健康状况。在未培养的组织中，睾酮暴露与卵泡生长激活降低、卵泡健康状况不佳和 DNA 损伤增加有关。培养 6 天后，与对照组相比，卵泡激活增强，形态健康进一步恶化，DNA 损伤增加。这些数据表明，高循环浓度的睾酮会对卵巢的原始卵泡和小生长卵泡产生影响。这些结果可能对在考虑怀孕或生育力保存措施之前接受性别肯定疗法的跨性别男性产生影响。
基于共编辑1策略2的T0代植物高效无转基因基因组编辑
对 T0 代植物进行无转基因基因组编辑是人们非常希望实现的目标，但同时也极具挑战性，尤其是在多年生植物和无性繁殖植物中。在这里，我们研究了通过农杆菌介导的胞嘧啶碱基编辑器 (CBE)/gRNA-Cas12a/crRNA-GFP 在植物体内瞬时表达来生成无转基因基因编辑植物的共编辑策略。具体而言，12 CBE/gRNA 用于碱基编辑 ALS 基因，从而赋予对除草剂氯磺隆的抗性，作为 13 选择标记，该抗性对植物表型没有负面影响；Cas12a/crRNA 用于编辑感兴趣的基因；GFP 用于选择无转基因转化子。使用 15 这种方法，可以在 T0 代中高效地针对番茄、烟草、马铃薯和柑橘中的各种基因 16 (单个或多个) 生成无转基因基因组编辑植物。除草剂抗性转化体中靶基因的双等位基因/纯合无转基因突变率在 8% 至 50% 之间。全基因组测序进一步证实了编辑植物中无转基因和无脱靶突变。共编辑策略对于在 T0 代中产生无转基因、基因组编辑植物是有效的，因此是植物遗传改良的有力工具。
跨性别青少年的神经影像
博士后奖学金职位 - 跨性别青少年的神经影像学研究在多伦多大学性别实验室的生物心理社会调查中，以及玛格丽特大学和玛格丽特大学的儿童，青少年和家庭心理健康中心的临时（CAMH）camh的儿童和家庭心理健康中心的玛格丽特和华莱士·麦凯恩（Wallace McCain）中心，该研究员的研究员（CAMH）的研究员是一家人，该地区的研究员（CAMB）曾在研究中及其研究员的研究员。神经科学。研究员将研究加拿大健康研究所（CIHR）完全资助的研究，该研究使用各种神经影像学技术纵向研究跨性别青年的大脑发育。这项研究将进一步了解性别多样性的神经变异，并描述与荷尔蒙环境有关的大脑发育，包括肯定性别的荷尔蒙特征，例如荷尔蒙阻滞和外源性雄激素和雌激素治疗。调查下的大脑发育的关键度量是（1）通过T1和扩散加权的想象和T1弛豫测量测量的结构特征，以及（2）通过静止状态和基于任务的fMRI测量的脑活动。研究参与者是通过针对跨性别青年以及大多伦多地区更广泛的社区的私人和医院服务招募的。成功的候选人将与项目首席研究人员（PIS）紧密合作：DougVanderlaan博士是CAMH合作者的科学家，也是AT AT的性别性别实验室生物心理社会调查的主任，该研究位于多伦多密西西斯大学心理学系。范德拉安（Lai））指导和监督这项研究。Meng -Chuan Lai博士是玛格丽特和华莱士·麦凯恩儿童，青年和家庭心理健康中心的CAMH高级科学家。也将有机会与PI在大多伦多地区（国内和国际上）在PI的协作网络中与其他人合作。职责和机会，同伴将与一个充满活力和热情的研究团队合作，直接与研究PIS合作（Dr.责任将包括：领先的神经影像学分析数据管理和质量保证手稿准备出版和其他传播活动（例如，会议演讲，与当地利益相关者进行宣传）参与新的授予资金申请的开发以及支持其他培训人员•提供培训人员•参与招聘人员•参与招聘人员•参与招聘人员的机会撰写和发表研究文章，授予写作指导以及支持制定独立研究计划