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反义寡核苷酸可作为 1 型强直性肌营养不良症中观察到的脑功能障碍的潜在治疗方法
强直性肌营养不良症，或 1 型强直性肌营养不良症 (DM1)，是一种多系统性疾病，是成人最常见的肌营养不良症。它不仅影响肌肉，还影响许多器官，包括大脑。脑损伤包括认知缺陷、白天嗜睡以及视觉空间和记忆功能丧失。具有 CUG 重复的突变转录本的表达导致毒性 mRNA 功能的增强。反义寡核苷酸 (ASO) 策略治疗 DM1 脑缺陷的局限性在于 ASO 在全身给药后不会穿过血脑屏障，这表明应考虑其他给药方法。ASO 技术已成为开发多种人类疾病潜在新疗法的有力工具，其潜力已在最近的临床试验中得到证实。使用 IONIS 486178 ASO 靶向来自 DM1 患者人类诱导性多能干细胞的神经细胞中的 DMPK mRNA，可消除 CUG 扩增灶，实现 MBNL1/2 的核重新分布，并纠正异常剪接。在 DMSXL 小鼠脑室内注射 IONIS 486178 ASO 可使不同脑区中突变型 DMPK mRNA 的水平降低高达 70%。它还可逆转新生儿给药后的行为异常。本研究表明，IONIS 486178 ASO 靶向脑中的突变型 DMPK mRNA，并强烈支持基于鞘内注射 ASO 治疗 DM1 患者的可行性。
核小体的 DNA 损伤与修复：来自计算方法的见解
细胞 DNA 不断暴露于可诱发损伤的内源性或外源性因素。已描述了几种类型的损伤，它们可能是由紫外线/电离辐射、氧化应激或自由基等引起的。为了克服此类损伤的有害影响，即致突变性或细胞毒性，细胞拥有高度复杂的 DNA 修复机制，包括通过专用细胞通路针对特定类型损伤的修复酶。此外，DNA 在细胞核中高度压缩，第一级压缩由约 147 个 DNA 碱基对组成，这些碱基对缠绕在组蛋白核心周围，即所谓的核小体核心颗粒。在这种复杂的环境中，DNA 结构受到高度限制，需要涉及重塑过程的微调机制来将 DNA 暴露给修复酶并促进损伤去除。然而，这些核小体特异性机制仍然不太为人所知，计算方法最近才成为研究核小体等复杂系统中 DNA 损伤的有力工具。在这篇小型评论中，我们总结了该领域计算方法带来的最新进展，为核小体背景下的 DNA 损伤和修复研究开辟了新的令人兴奋的视角。
筛选稀有遗传诊断以促进反义寡核苷酸治疗的开发：回顾性队列研究
筛查罕见的遗传诊断，以保持反义寡核苷酸治疗的发展：一项回顾性队列研究David Cheerie 1,2 Marlen C. Lauffer 3 Logan Newton 1,2 Kimberly Amburgey 1,2,2,2,2,2,4 Danique Beijer 5,6 Bushra Haque 1 Brian Haque 1 Brian T. PAN 1,2 Miriam Reuter 9,10 Michael J. Szego 2,11,12 Anna Szuto 1,2,10 n = 1合作Annemieke aartsma-Rus 3,13 Michelle M. Axford 14,15 Ashish R. Deshwar 1,2,9,10,10,10,10,10 James J. Dowling 1,2,2,2,4,4,4,4,4,2 r.Marshall 14,1,25 Zhanda Zhanda Zhanda Zhanda Zhanda 14.25 Zhanda Zhanda Zhanda Zhanda Zhanda 14,1,25 ZHAL ZHARE 14,1,25 Matthis Synofzik 5,6 Timothy W. Yu 8,18 Gregory Costain 1,2,9,10,19 * 1遗传学和基因组生物学方面的计划中心，莱顿，荷兰荷兰4神经病学科医院，生病儿童医院，多伦多，安大略省，加拿大安大略省5个神经退行性疾病的转化基因组学科，赫尔蒂临床脑研究和神经病学中心和神经病学中心
复活的cas12a祖先扩展了对核酸编辑和检测底物的目标和识别的访问
据众所周知，RECHB是唯一描述的具有这种扩展活性的核酸酶。 div>很有可能在自然界中具有这些特征，但是在天然酶的空间中，可能会很艰巨，昂贵且需要很长时间。 div>同样，基于自动学习的计算方法仍在开始，尚无法设计具有复杂和受控功能的酶，例如大型构象变化。 div>开发了深度学习方法（OpenCrispri-1），尽管有希望，但尚未证明具有新功能设计蛋白质的能力。 div>这些限制突出了ASR生成具有多种和改进特性的复杂合成酶的能力，并开放了与深度学习和语言方法结合的新方法。 div>
使用MRI脑图的进行性核上麻痹综合征的分阶段
人类寿命的大脑图表，以在正常衰老和各种神经系统疾病中构建脑解剖结构的动态模型。他们提供了新的可能性来量化从临床前阶段到死亡的神经解剖学变化，那里没有longi tudinal MRI数据。在这项研究中，我们使用大脑图来对脑萎缩的进展进行进行性超核麻痹 - 瑞奇综合征。 我们组合了多个数据集（n = 8170个涵盖整个寿命的健康受试者的质量控制的MRI，以及从四个重复的tauopathy神经疗法的核定型起始（4Rttni）to to to to to to to to contrapice to to to contrapice to to to to to to to to n = 62 MRI的核酸内核（4rtni）的核能效率和健康的效率象征性象征性象征性象征性象征性象征性象征性象征性象征性象征性象征性象征性的效率为麻痹 - 瑞典综合症大脑结构。 然后，我们在时间和空间中映射了健康和进行性核上麻痹 - 瑞典邦综合征图表之间的顺序差异。 我们发现了萎缩进展的六个主要阶段：（i）ven tral diencephalon（包括丘脑下核，底胺和红色核），（ii）Pallidum，（iii）脑干，纹状体，纹状体，纹状体和杏仁核，（IV）丘脑，（IV）thalamus，（v）thalamus，（v）lobe和（VI）。 随着时间的流逝，具有最严重萎缩的三个结构是丘脑，其次是钯和脑干。 这些结果与进步性上核瘫痪 - 里希尔森综合症的陶氏病进展的神经病理学分期相匹配，该病理应该在pallido-nigro-luysian系统中开始，并通过纹状体和杏仁核向Cerebral cortral cortex和Caudess和Caudsemton和Caudsemth the Pallido-Nigro-luysian系统开始传播。在这项研究中，我们使用大脑图来对脑萎缩的进展进行进行性超核麻痹 - 瑞奇综合征。我们组合了多个数据集（n = 8170个涵盖整个寿命的健康受试者的质量控制的MRI，以及从四个重复的tauopathy神经疗法的核定型起始（4Rttni）to to to to to to to to contrapice to to to contrapice to to to to to to to to n = 62 MRI的核酸内核（4rtni）的核能效率和健康的效率象征性象征性象征性象征性象征性象征性象征性象征性象征性象征性象征性象征性的效率为麻痹 - 瑞典综合症大脑结构。然后，我们在时间和空间中映射了健康和进行性核上麻痹 - 瑞典邦综合征图表之间的顺序差异。我们发现了萎缩进展的六个主要阶段：（i）ven tral diencephalon（包括丘脑下核，底胺和红色核），（ii）Pallidum，（iii）脑干，纹状体，纹状体，纹状体和杏仁核，（IV）丘脑，（IV）thalamus，（v）thalamus，（v）lobe和（VI）。随着时间的流逝，具有最严重萎缩的三个结构是丘脑，其次是钯和脑干。这些结果与进步性上核瘫痪 - 里希尔森综合症的陶氏病进展的神经病理学分期相匹配，该病理应该在pallido-nigro-luysian系统中开始，并通过纹状体和杏仁核向Cerebral cortral cortex和Caudess和Caudsemton和Caudsemth the Pallido-Nigro-luysian系统开始传播。这项研究支持在人类寿命中使用大脑图表来研究神经退行性疾病的进展，尤其是在没有特定的生物标志物的情况下，如PSP中。
化脓性链球菌 Cas9 核糖核蛋白递送，用于在锥虫和利什曼原虫中进行高效、快速和无标记的基因编辑
图 1 布氏锥虫 PCF 中的 GFP 失活。（a）对组成性表达胞浆 eGFP 的布氏锥虫进行荧光流式细胞术分析。在用 20 μ g（无 Cas9、Cas9/gRNA GFP1、Cas9/gRNA GFP2、Cas9/gRNA GFP3）或 60 μ g（Cas9/gRNA GFP2）来自 IDT 的 RNP 复合物转染后 24 至 72 小时随时间监测 GFP 荧光，条形图显示用不同向导转染后 72 小时 GFP 阴性细胞的百分比（n = 3）。采用 Prism 软件进行统计分析，采用 t 检验（非配对、正态分布、参数检验和双尾）。显着性水平（p 值）用星号表示。 （b）上图显示了允许 e Sp Cas9 在大肠杆菌中表达的质粒的示意图。蓝色框表示蛋白质 N 端和 C 端的两个多组氨酸序列，红色框表示 TEV 和肠激酶 (EK) 蛋白酶的切割位点，灰色框表示三个核定位信号 (NLS)，黑色框表示 FLAG 表位的三个重复，橙色框表示 e Sp Cas9 编码序列。下图显示了在用来自 IDT 或实验室纯化 (Lab) 的 RNPs 复合物 (无 Cas9、20 μ g Cas9/gRNA GFP2、40 μ g Cas9/gRNA GFP2、40、60 和 80 μ g Cas9/gRNA GFP2) 转染后 72 小时监测的表达 GFP 的 T. brucei 的荧光流式细胞术分析。（c）不再表达 GFP 的克隆中 GFP 基因的一部分的序列比较。该序列仅显示 GFP2 向导 RNA 所针对的区域。灰色框（H1 和 H2）突出显示可能用于 MMEJ 修复的同源区域。由实验室纯化的 Cas9 失活产生的序列和来自商业 Cas9 的序列分别标记为 Lab 和 IDT。下面显示了 Dc6 和 Ba10 克隆的相应色谱图（置信区间 95%— p 值样式：0.1234 (ns)；0.0332 (*)；0.0021 (**)；0.0002 (***)；< 0.0001 (****)）。
对非核苷抑制剂抑制呼吸道合胞病毒聚合酶抑制抑制呼吸道合胞病毒聚合酶的结构和机械洞察力
由聚合酶（L）和磷酸蛋白（P）组成的呼吸道合胞病毒聚合酶复合酶复合物，通过RNA依赖性RNA聚合酶，催化核苷酸聚合，CAP添加和CAP甲基化，以及在L.几个核苷上的甲基固定酶，并构成了核苷的甲基固定酶，并构成了核苷的甲基化合酶。复杂，但是缺乏精确抑制剂 - 聚合酶相互作用的结构细节。在这里，我们报告了一种非核苷抑制剂JNJ-8003，在抗病毒和聚合酶测定中均具有亚纳摩尔抑制效力。我们的2.9Å分辨率冷冻EM结构表明，JNJ-8003与封顶结构域上的诱导袋结合，具有多个相互作用，与其紧密结合和抗性突变相一致。微型和基于凝胶的DE从头RNA合成和底漆扩展测定法认为JNJ-8003在RNA文字和复制的早期阶段抑制了核苷酸聚合。我们的结果支持JNJ-8003结合可以调节封盖和RDRP结构域之间的功能相互作用，并且该分子见解可以加速广谱抗病毒药物的设计。
响应DNA损伤剂的核内力学变化，由时域Brillouin微光谱
DNA损伤和修复过程如何影响核内部核的生物力学特性。这里，基于时间域的光学显微镜（TDBS）用于研究诱导的核内力学的调节。使用这种超快泵探针技术，在核内纳米结构中沿其传播跟踪相干的声音子，并通过光学分辨率测量了复杂的刚度模量和厚度。骨肉瘤细胞暴露于甲基甲磺酸甲酯（MMS），并使用针对损伤信号蛋白的免疫检测测试DNA损伤的存在。tdbs表明，由于染色质反应和重组，核内存储模量在暴露于MMS时显着降低，这有利于细胞器内的分子扩散。去除破坏剂并在缓冲溶液中孵育2小时时，固定后，核内重组会导致储存模量的反向演变，核会僵硬。当DNA双链断裂是由细胞暴露于电离辐射引起的时，也测量了相同的趋势。tdbs显微镜还揭示了声学耗散的变化，纳米级核内组织的另一种机械探针以及在暴露于MMS和恢复后的核厚度的变化。
核能消费与经济增长的关系：瑞士的证据
摘要 本研究旨在调查 1970 年至 2018 年期间瑞士核能消耗与经济增长之间的关系。我们在多元框架内使用资本、劳动力和出口数据。考虑到瑞士已决定在 2034 年前逐步淘汰核能，我们研究了这种结构性经济能源变化对该国的影响。为此，我们执行了两种不同的估算工具。第一个模型使用时间序列方法分析双变量和多变量因果关系之间的关系。第二个模型使用机器学习方法，通过人工神经网络过程测试计量经济学建模的结果。最后一个实证程序代表了我们对之前的能源-GDP论文的原创贡献。神经网络对数传播的结果建议仔细分析导致瑞士放弃核能的过程，以避免对经济增长产生不利影响。
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