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基于ZnO主动包装PBAT的安全型生物材料用于食品包装。第一层评估
用聚丁乙烯依代苯二甲酸酯（PBAT）和淀粉产生的材料引起了人们对包装和食物接触应用的极大兴趣，包括支持活性抗菌剂，例如氧化锌纳米颗粒（ZnO）。缺乏针对这些材料安全的研究，这些材料与当前的食品接触材料的参考规则进行了评估。与ZnO合并了一种市售的基于PBAT/淀粉的材料，并在模拟剂和温度的不同条件下研究了膜的整体和特定迁移。由于红外光谱证实，由于淀粉的释放而超过了总体迁移（OM）极限。对于乙醇10％的温度对OM的影响较高。在两个测试乙醇10％的温度下，ZnO颗粒的掺入降低了OM。将ZnO掺入乙酸中的影响仅在20℃。在淀粉旁边，大多数相关的移民是由丁二醇和两种不同种类的二肽制成的PBAT低聚物，苯二甲酸或脂肪酸。在环状和线性形式的1,4-丁烷二二醇和脂肪酸，丁基丁二醇丁二醇和寡聚二二酸丁二醇和寡聚剂二甲苯二酸中，在用GC-MS的未靶向筛选中检测到-3-烯基六烷基酯。未完全鉴定出第二个TPA低聚物。在几种情况下，特定的迁移是根据模拟剂和温度高于50μgkg-1（半定量）的温度，这是需要进行其他毒性测试的阈值（用于寡聚剂的遗传毒性测试（应用于1000 DA以下）的阈值测试）。这表明需要进行更详细的研究，并具有更精确的定量，以验证对毒性测试的需求。
rtm385-SLS热固性聚酰亚胺的激光烧结用氮化硼
1。简介选择性激光烧结（SLS）是一种添加剂制造（AM）技术，它通过使用激光在每个计算机辅助设计（CAD）文件的切片中使用激光在粉末状聚合物材料的床上选择性地融化3D模型（图。1a）。SLS的常用聚合物是多酰胺11和12粉，使用温度范围为150-185°C [1-2]。Recently semi-crystalline PEEK of varied LS-grade powders with a melting temperature (T m ) of 343-370°C, were heated up to 380°C to be manufactured into 3D objects by a more elaborate high temperature laser sintering (HT-LS) machine and process, affording PEEK components with a glass transition temperature (T g ) of 150°C [3-4].然而，与传统处理的材料相比，这些热塑性聚合物构建的3D物体的强度通常很弱，这是因为它们由AM加工产生的固有较高的孔隙率以及在Z方向上缺乏聚合物链间连接。因此，对于250-300°C的热固性聚合物开发激光烧结过程至关重要，对航空应用使用能力。最近，将热固性二甲酰亚胺树脂与热导电碳微气泡混合在一起，以提高其激光可吸收性以成功激光烧结[5]。为了克服树脂的低粘度，标准的RTM370树脂在300°C进一步加热2-3小时，以通过促进链扩展，同时仍保持融化融化性处理性，从而提高粘度，从而避免在树脂内部反应性PEPA端盖进行广泛的交联。Initially we have attempted to print a melt-processable RTM370 thermoset polyimide oligomer powder terminated with reactive phenylethynylphthalic (PEPA) endcaps by laser sintering into a 3D objects [6], but soon realized the viscosity of the material originally developed for resin transfer molding (RTM) was too low, and the laser seemed only melted the resin without固化反应性PEPA端盖，从而导致带有空隙的标本。进一步上演的RTM370能够以LS的完整性进行3D打印样品（图1b）。
从三芳胺单体到 2D Coval
摘要：与传统的湿化学合成技术相比，超高真空条件下有机网络的表面合成几乎没有控制参数。分子沉积速率和基底温度通常是唯一需要动态调整的合成变量。本文我们证明，无需专用源，仅依靠回填氢气和离子规细丝即可创造和控制真空环境中的还原条件，并且可以显著影响用于合成二维共价有机骨架（2D COF）的类 Ullmann 表面反应。使用三溴二甲基亚甲基桥连三苯胺 [(Br 3 )DTPA] 作为单体前体，我们发现原子氢 (H • ) 会严重阻碍芳基 − 芳基键的形成，我们怀疑该反应可能是限制通过表面合成产生的 2D COF 最终尺寸的一个因素。相反，我们表明，控制相对单体和氢通量可用于生产大型自组装单体、二聚体或大环六聚体岛，这些单体、二聚体或大环六聚体本身就很有趣。从单一前体表面合成低聚物可避免湿化学合成时间长和沉积源多的潜在挑战。使用扫描隧道显微镜和光谱 (STM/STS)，我们表明，通过此低聚物序列的电子状态变化提供了对 2D COF（在没有原子氢的情况下合成）的深刻见解，这是单体电子结构演变的终点。关键词：扫描隧道显微镜 (STM)、共价有机骨架 (COF)、三角烯、异三角烯、DTPA、自组装单层 (SAM)
在阿尔茨海默氏病相分离中tau低聚物的化学调节
大量患有某些神经退行性疾病的患者被称为tauopathies，可能在其大脑中表现出病理tau蛋白聚集体。这类疾病包括阿尔茨海默氏病（AD）。在AD中，诸如PHOS磷酸化，糖基化，截断以及随后分解为低聚物，配对的螺旋细丝（PHFS）和神经纤维纤维缠结（NFTS）之类的翻译修饰与认知能力下降和神经脱落相关。结果，tau低聚物已经成为AD和TAUO病原体中的主要有毒物种。tau低聚物是可溶的，自组装的tau蛋白，在原纤维之前形成，已被证明在神经元细胞死亡中起关键作用，并在动物模型中诱导神经变性。在这篇简洁的综述中，我们整理并总结了与Tau低聚物形成有关的文献及其在阿尔茨海默氏病中的作用。其次，我们探讨了锌离子（Zn²⁺）在tau聚集中的关键作用，因为研究表明锌会诱导可逆的tau寡聚化并可能导致tau高磷酸化。锌的浓度至关重要，因为过高的水平可以促进有害的tau聚集，而正常水平对于生理功能至关重要。我们还检查了可以调节tau聚集的天然和化学化合物，最后，我们讨论了tau蛋白如何在神经元中进行液态液相分离（LLP），从而形成液滴，后来可以发展为有毒的低聚物，这是AD的主要标志。我们提到了一些影响tau llps和聚集的分子，例如蛋白质，核酸和金属离子。
DNA稳定的银纳米群体上的氯化物配体
摘要：已知DNA稳定的银纳米簇（Ag n -DNA）具有每纳米簇的一个或两个DNA低聚物配体。在这里，我们提供了第一个证据，表明Ag n -DNA物种可以拥有额外的氯化物配体，从而导致生物学相关浓度的氯化物的稳定性提高。质量光谱 - 五种色谱分离的近红外（NIR） - 具有先前报道的X射线晶体结构的发射Ag N -DNA物种确定其分子式为（DNA）2 [AG 16 Cl 2] 8+。氯化物配体可以换成溴化物，这些溴化物是这些发射器的光谱的红移。密度功能理论（DFT）的6-电子纳米簇的计算表明，以前通过X射线晶体学通过X射线晶体学分配了两个新鉴定的氯化物配体。dft还证实了氯化物在晶体学结构中的稳定性，得出了计算和测量的紫外线吸收光谱之间的定性一致性，并提供了（DNA）2 [AG 16 Cl 2] 8+的35个Cl-核磁共振光谱的解释。对X射线晶体结构的重新分析证实，先前分配的两个低占用银色的银色实际上是氯化物，屈服（DNA）2 [AG 16 Cl 2] 8+。使用（DNA）2 [Ag 16 Cl 2] 8+在生物学相关的盐水溶液中的异常稳定性作为其他含氯化物Ag n -DNA的可能指标，我们通过高通量筛选确定了一个具有氯化物配体的额外的Ag n -DNA。■简介将氯化物纳入Ag n -DNA中提出了一种有希望的新途径，以扩大Ag n- DNA结构 - 性质关系的多样性，并使这些发射器具有对生物探测器应用的有利稳定性。
DNA稳定的银纳米群体上的氯化物配体
摘要：已知DNA稳定的银纳米簇（Ag n -DNA）具有每纳米簇的一个或两个DNA低聚物配体。在这里，我们提供了第一个证据，表明Ag n -DNA物种可以拥有额外的氯化物配体，从而导致生物学相关浓度的氯化物的稳定性提高。质量光谱 - 五种色谱分离的近红外（NIR） - 具有先前报道的X射线晶体结构的发射Ag N -DNA物种确定其分子式为（DNA）2 [AG 16 Cl 2] 8+。氯化物配体可以换成溴化物，这些溴化物是这些发射器的光谱的红移。密度功能理论（DFT）的6-电子纳米簇的计算表明，以前通过X射线晶体学通过X射线晶体学分配了两个新鉴定的氯化物配体。dft还证实了氯化物在晶体学结构中的稳定性，得出了计算和测量的紫外线吸收光谱之间的定性一致性，并提供了（DNA）2 [AG 16 Cl 2] 8+的35个Cl-核磁共振光谱的解释。对X射线晶体结构的重新分析证实，先前分配的两个低占用银色的银色实际上是氯化物，屈服（DNA）2 [AG 16 Cl 2] 8+。使用（DNA）2 [Ag 16 Cl 2] 8+在生物学相关的盐水溶液中的异常稳定性作为其他含氯化物Ag n -DNA的可能指标，我们通过高通量筛选确定了一个具有氯化物配体的额外的Ag n -DNA。■简介将氯化物纳入Ag n -DNA中提出了一种有希望的新途径，以扩大Ag n- DNA结构 - 性质关系的多样性，并使这些发射器具有对生物探测器应用的有利稳定性。
线性高分子量阶梯聚合物聚合物通过5,5'，6,6'-二氢3,3,3,3,3'，3'-四甲基螺旋蛋白的快速色调，具有1,4-二氰基甲基苯二烷基烷烷
聚（芳基醚），形成了大量的大环寡聚物。[8,9]在反应的初始阶段，双足与碳酸钠或碳酸钾（或氢氧化钾）反应，从而产生了许多盐沉淀，从而阻碍了反应混合物的搅拌。由于盐的溶解度差而产生的高稀释条件，在反应混合物中形成了环状化合物。这意味着反应中的速率控制步骤是盐的溶解。Miyatake和Hlil发现，可以使用高速均质器可以改善这种反应系统中的环化问题。高强度混合增加了盐的表面积，因此有助于其溶解。[9]在几分钟内获得具有低分子量分布的非常高的分子量多形成量。与合成的线性聚（芳基醚）的典型反应相反，该特定梯子聚合物的形成更为复杂。在方案1中可以看出，两个单体都有四个反应性组。因此，四苯酚盐的溶解度甚至低于双苯酚和循环的溶解度，更容易形成。另外，一个单体中多个反应组的存在增加了交联的可能性。也观察到，如果它们的分子量高于10 000 da，则聚合物或循环将从反应混合物（如果将DMAC或DMF用作溶剂）中沉淀出来。我们发现在这一点上，对于较低的单体和低聚物浓度，常见的级增长聚合反应进一步进行并不容易，因为循环形成更容易形成。此外，交联发生迅速发生，因为OH和F组从沉淀的聚合物表面随机伸展，其链条折叠，线圈和包装在一起，并与其他OH和F组随机反应。
213026orig1s000 -AccessData.fda.gov
DEPARTMENT OF HEALTH & HUMAN SERVICES Public Health Service Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research ________________________________________________________________ Date: February 22, 2021 From: Lois M. Freed, Ph.D.Supervisory Pharmacologist, Division of Neurology 1 Director, Division of Pharmacology/Toxicology-Neuroscience Office of Neuroscience Subject: NDA 213026 (Amondys 45; casimersen; SRP-4045) ________________________________________________________________ NDA 213036 was submitted on January 20, 2020, for casimersen, a phosphorodiamidate吗啡寡聚物（PMO）反义寡核苷酸（ASO），用于治疗Duchenne肌肉营养不良的患者，这些患者的DMD基因突变是可与外显子45跳动的DMD基因突变。Casimersen应在35-60分钟内通过静脉输注（IV）输注以每周30 mg/kg的剂量为患者服用。进行的非临床研究旨在支持临床发展和NDA，包括以下内容：药理学（初级，次要），安全药理学，PK/ADME，通用毒理学（小鼠中的12-，22周和26周IV；猴子中的12-和39周IV）研究，猴子毒理学（10-周毒理学（10-周）研究（10-周）研究IV和研究量和研究。由于预定的患者人群（在女性中极为罕见），因此不需要生殖和发育毒理学研究，并且在批准后可以进行致癌性研究，因为该部门先前同意，因为这种指示的严重性。芭芭拉·威尔科克斯（Barbara Wilcox）详细审查了非临床数据（药理学/毒理学NDA审查与评估，芭芭拉·J·威尔科克斯（Barbara J. Wilcox），博士，2021年1月25日）。根据她的审查，Wilcox博士得出结论，非临床数据足以支持NDA的批准。该备忘录简要总结了Casimersen研究的选定结果，重点是提供数据以支持标记的非临床部分的研究。
胰岛素tregopil：一种超快速的口服重组人类胰岛素类似物：糖尿病的临床前和临床发育
抽象的胰岛素治疗对于所有1型糖尿病患者和许多2型糖尿病患者的患者中的血糖控制是必不可少的。胰岛素注射与由于施用不适和不良反应（如低血糖和体重增加）而导致患者的负面含义有关。口服胰岛素可以通过提供方便有效的分娩方式来克服这些局限性，并具有潜在的低血糖风险。口服胰岛素模仿胰岛素分泌的生理过程，吸收到门户循环以及随后的外周递送，这与导致外周高胰岛素血症的皮下途径不同。胰岛素tregopil（IN-105）是一种新的人类重组胰岛素，甲氧基（聚乙二醇）己酰胺人类重组胰岛素，由生物con开发为一种超快速发作的短效率发作的短活性口服胰岛素类似物。这种重组口服胰岛素是单个短链两亲性寡聚物，通过通过amiide链接的B-链的Lys-β29-氨基组的甲氧基 - 三乙二醇 - 乙二醇 - 丙二基部分的共价附着。Caprate钠是胰岛素三伴配方中的赋形剂，是一种渗透性增强剂，可通过胃肠道增加其吸收。此外，餐食的成分已被证明不显着影响其吸收。已经在1型和2型糖尿病患者中进行了几项全球随机，对照临床试验，以实现胰岛素tregopil的临床发育。它显示出良好的安全性，并且临床上明显低血糖症的发生率较低。该配方显示出晚餐期比安慰剂更有效的后葡萄糖控制。但是，与主动比较胰岛素阿斯帕特（Aspart）相比，后胸腔控制更有效，主要是在圆盘后早期。本综述涵盖了胰岛素tregopil的整体临床发展，将其确定为一种超快速发作，短效的口服胰岛素类似物，用于优化餐后葡萄糖。
Aducanumab、gantenerumab、BAN2401 和 ALZ-801—...
大量证据表明，β淀粉样蛋白 (A β ) 在阿尔茨海默病 (AD) 的发病机制中起着致病和起始作用。然而，只有少数抗淀粉样蛋白药物在临床试验中表现出有意义的疗效。我们评估了长期试验中具有积极临床或生物标志物作用的抗淀粉样蛋白药物的统一特征，并分析了药理学特征如何决定它们的临床产品特征。四种有可能在短期内获得批准的药物符合这些标准：注射抗体 aducanumab、gantenerumab 和 BAN2401，以及小分子口服药物 ALZ-801。Aducanumab 和 BAN2401 对临床和生物标志物结果均表现出显著疗效；gantenerumab 表现出显著的生物标志物作用，迄今为止尚无临床疗效报告；和 ALZ-801 在载脂蛋白 E 基因 (APOE4) ε 4 等位基因纯合的高危患者人群中表现出显著的临床效果，且海马体积呈剂量依赖性保存。我们探讨了这些药物的药理特性（即对 A β 寡聚体的选择性、血浆半衰期、脑渗透性和脑暴露峰值时间）如何决定它们的临床特征。这些药物共同的一个关键特性是它们能够作用于神经毒性的可溶性 A β 寡聚体，尽管程度不同。Aducanumab 和 gantenerumab 部分靶向寡聚体，同时主要清除不溶性淀粉样斑块；BAN2401 优先靶向可溶性原纤维（大寡聚体）而不是斑块；ALZ-801 阻断寡聚体的形成而不与斑块结合。对 A β 寡聚体的选择性程度和脑暴露决定了临床疗效的大小和开始，而斑块的清除与血管源性脑水肿有关。只有最高剂量的 aducanumab 和 BAN2401 才显示出适度的疗效，而更高的剂量受到血管源性水肿风险增加的限制，尤其是在 APOE4 携带者中。这些限制是可以避免的，并且可以通过小分子药物来提高疗效，这些药物可以选择性地抑制 A β 寡聚体的形成或阻断其毒性，而不会清除淀粉样斑块。最先进的选择性抗寡聚体药物是 ALZ-801，一种优化的曲米普罗酸口服前体药物，它在纯合 APOE4/4 AD 受试者中显示出疗效。ALZ-801 选择性地完全抑制 A β 42 寡聚体的形成