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针对 C9ORF72 中致病性正义重复 RNA 的反义寡核苷酸可抑制与 ALS/FTD 有关的反义依赖性二肽重复蛋白的产生
C9ORF72 基因内含子 1 中的六个核苷酸重复扩增是影响肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆症患者的最常见的基因突变。重复扩增的双向转录会产生正义和反义重复 RNA，这些 RNA 随后可以在所有阅读框架中翻译，从而产生具有独特末端的六种不同的二肽重复 (DPR) 蛋白。这些蛋白质在 C9ORF72 重复扩增中的准确翻译起始位点仍然难以捉摸。我们使用 CRISPR-Cas9 基因组编辑和空间阻断反义寡核苷酸 (ASO) 研究反义重复 RNA 中的不同 AUG 密码子对 C9ORF72 扩增载体运动神经元和淋巴母细胞中 DPR 蛋白、poly(GP) 和 poly(PR) 产生的贡献。然后，我们利用针对 C9ORF72 正义重复 RNA 的 ASO 来检查正义或反义 RNA 是否是 poly(GP) 蛋白的主要来源 - 这个问题存在相互矛盾的证据。我们发现这些 ASO 减少了预期的正义 RNA 靶标，但也减少了反义 RNA，从而阻止了 poly(PR) 的产生。我们的数据强调了反义 CCCCGG 重复扩增之前的序列对于反义 DPR 蛋白合成的重要性，并支持使用正义 C9ORF72 ASO 来防止正义和反义依赖性 DPR 蛋白在 C9ORF72 ALS/FTD 中的积累。
反义寡核苷酸及其在罕见神经系统疾病中的应用
罕见病影响着全球近 5 亿人，主要影响儿童，并且常常导致生活质量严重下降和治疗费用高昂。虽然人们在开发罕见病的有效治疗方法方面做出了重大贡献，但仍需要更快速的药物发现策略。治疗性反义寡核苷酸可以通过由碱基序列和化学修饰决定的各种机制以高特异性调节靶基因表达；并且在一些罕见神经系统疾病的临床试验中显示出疗效。因此，本综述将重点介绍反义寡核苷酸的应用，特别是剪接转换反义寡聚体作为罕见神经系统疾病的有希望的治疗方法，主要例子是杜氏肌营养不良症和脊髓性肌萎缩症。我们还将简要讨论开发罕见病反义疗法所面临的挑战和未来前景，包括靶点发现、反义化学修饰、治疗验证的动物模型和临床试验设计。
反义寡核苷酸及其在罕见神经系统疾病中的应用
罕见病影响着全球近 5 亿人，主要影响儿童，并且常常导致生活质量严重下降和治疗费用高昂。虽然人们在开发罕见病的有效治疗方法方面做出了重大贡献，但仍需要更快速的药物发现策略。治疗性反义寡核苷酸可以通过由碱基序列和化学修饰决定的各种机制以高特异性调节靶基因表达；并且在一些罕见神经系统疾病的临床试验中显示出疗效。因此，本综述将重点介绍反义寡核苷酸的应用，特别是剪接转换反义寡聚体作为罕见神经系统疾病的有希望的治疗方法，主要例子是杜氏肌营养不良症和脊髓性肌萎缩症。我们还将简要讨论开发罕见病反义疗法所面临的挑战和未来前景，包括靶点发现、反义化学修饰、治疗验证的动物模型和临床试验设计。
alpha-bicyclo-DNA骨架反义寡核苷酸
主链修饰的进步正在推动具有增强的生物稳定性和耐受性谱的核酸治疗剂的发展。我们已经开发了一种基于α异源主链糖的新型7'，5'-α-BC-DNA（ABCDNA）支架，并先前证明了寡核苷酸含有这种修饰的寡核苷酸，该修饰显示了成功的靶向外显子鞋鞋。在这里，我们显示了含有AbcDNA核苷酸的Gapmer反义寡核苷酸（ASOS）的第一个生物物理和体内基因敲低功效的初步结果，而不是使用完善的2'MoE修饰碱基。
•AM003是用于处理
tel Aviv，以色列 - 2024年5月28日 - 临床阶段的生物制药公司，开发一类独特的寡核苷酸药物来治疗实体瘤，今天宣布，该公司的1阶段试验摘要其专有的其专有产品AM003年6月1日，在2024年在2024年举行了2024年的年度，该公司将在2024年举行年度（2024年）。在伊利诺伊州芝加哥。AM003是一种独特的个性化疗法，旨在直接诱导肿瘤细胞死亡以及刺激抗肿瘤免疫反应。第一阶段的第一阶段是评估AM003在局部晚期/转移性实体瘤患者的开放标签，多中心，剂量降低研究中的安全性和耐受性。“ Irit Carmi-Levy，Aumumune的总经理兼首席科学官PhD将在ASCO介绍我们正在进行的1阶段试验的概述。这项研究已完成应计入，预计在第三季度的2024年。”董事会主席Fredric Price说。Presentation details are as follows: Abstract#: TPS2692 Title: “Phase 1 study of AM003, a novel individualized immunotherapy, in a basket of advanced solid tumors” NCT number: NCT06258330 Session Title: Poster Session – Developmental Therapeutics—Immunotherapy Session Date and Time: June 1, 2024, 9:00am -12:00pm CDT About AM003 AM003 is a一流的多模式，肿瘤寡核苷酸 - 一种个性化的方法，再加上免疫疗法，以产生多方面的治疗。
方法开发人员的寡核苷酸设计指南
摘要简介：开发新方法对于在科学方面取得巨大的飞跃，开辟了新的研究途径至关重要，但是很少描述方法开发背后的过程。涵盖的区域：在过去的二十年中，我们使用寡核苷酸偶联的抗体来可视化蛋白质蛋白质相互作用，从而开发了几种新方法，例如原位PLA，Proxhcr和Molboolean。 在此，我们描述了这些方法的寡核苷酸系统背后的基本原理。 本文的主要目的是为研究人员提供有关我们在设计这些方法时如何看待的描述。 我们还详细描述了方法如何工作以及如何解释结果。 专家意见：了解该方法的工作方式对于选择适当的实验方法很重要。 我们还希望本文可能是年轻研究人员进入方法开发领域的灵感。 看到问题是开发解决方案的动力。涵盖的区域：在过去的二十年中，我们使用寡核苷酸偶联的抗体来可视化蛋白质蛋白质相互作用，从而开发了几种新方法，例如原位PLA，Proxhcr和Molboolean。在此，我们描述了这些方法的寡核苷酸系统背后的基本原理。本文的主要目的是为研究人员提供有关我们在设计这些方法时如何看待的描述。我们还详细描述了方法如何工作以及如何解释结果。专家意见：了解该方法的工作方式对于选择适当的实验方法很重要。我们还希望本文可能是年轻研究人员进入方法开发领域的灵感。看到问题是开发解决方案的动力。
反义寡核苷酸：药理学策略的新前沿
反义寡核苷酸 (ASO) 是短的单链合成 RNA 或 DNA 分子，而双链 RNA 核苷酸序列称为小干扰 RNA (siRNA)。ASO 与互补核酸序列结合，影响靶核酸的相关功能。它们代表了一类新兴药物，通过革命性的作用机制，旨在直接调节致病基因及其变体，为传统的“蛋白质特异性”疗法提供替代工具。大多数 ASO 旨在治疗孤儿遗传疾病，在大多数情况下，这些疾病会严重致残，并且仍然缺乏适当的治疗方法。为了将 ASO 转化为临床成功，不断的技术进步有助于克服多种药理学、毒理学和配方限制。因此，最近已经实施了化学结构，并探索了新的生物共轭和纳米载体配方策略。这项工作的目的是提供反义技术的概述，并对美国食品药品监督管理局 (FDA) 和欧洲药品管理局 (EMA) 批准的寡核苷酸进行比较分析。
反义寡核苷酸的治疗术治疗骨关节炎：机会和障碍
骨关节炎（OA）是一种使人衰弱的疾病，没有批准的疾病改良疗法。在开发治疗的challenges中正在实现针对受影响关节的靶向药物。这导致了几个候选药物治疗OA的失败。在过去20年中，在反义寡核苷酸（ASO）技术中取得了重大进展，以实现在体外和体内靶向递送到组织和细胞的靶向递送。由于ASO能够结合特定的基因区域并调节蛋白质翻译，因此它们可用于纠正与某些疾病相关的异常内源机制。ASO可以通过关节内注射在本地传递，并可以通过天然的细胞摄取机制进入细胞。尽管如此，ASO尚未在OA治疗的临床试验中成功测试。最近对ASO的化学方法进一步改善了细胞摄取和降低的毒性。是基于锁定的核酸（LNA）的ASO，在肝炎和血脂异常等疾病的临床试验中显示出令人鼓舞的结果。最近，基于LNA的ASO在体外和体内都经过了OA的治疗性测试，并且有些在临床前OA动物模型中显示出有希望的联合保护作用。为了加速OA临床试验环境中ASO疗法的测试，需要进一步研究递送机制。在本评论文章中，我们讨论了目前正在临床前测试中的病毒，粒子，生物材料和化学修饰的疗法的机会。我们还解决了基于ASO的OA治疗疗法的临床翻译中的潜在障碍，例如与OA动物模型相关的局限性以及药物毒性的挑战。总的来说，我们回顾了已知的内容以及加速基于ASO的OA治疗疗法的翻译。
DNA寡核苷酸/双链形成的退火
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通过 PET 成像研究 ERBB2 特异性结合寡核苷酸药物的体内组织药代动力学
摘要 尽管适体本身或作为适体-药物偶联物在临床前和临床研究中已表现出出色的靶标特异性，但它们的体内组织药代动力学 (PK) 分析仍然存在问题。我们旨在研究基于图像的正电子发射断层扫描 (PET) 在评估寡核苷酸的体内组织 PK、靶标特异性和适用性方面的效用。为此，使用互补寡核苷酸平台通过碱基对杂交合成了具有 erb-b2 受体酪氨酸激酶 2 (ERBB2) 特异性结合的氟-18 标记适体。为了研究体内组织的 PK 和特性，在正常和肿瘤异种移植小鼠中评估了体内 PET 成像在开发基于寡核苷酸的药物中作为评估工具的有效性。 ERBB2-cODN-idT-APs-[ 18 F]F ([ 18 F] 1 )静脉注射后，除最初的脑和肌肉外，在大多数组织中均有显著而快速的摄取；摄取量在心脏最高，其次是肾脏、肝脏、肺、胆囊、脾脏和胃。排泄的主要途径是通过肾脏~77.8%，而总剂量的约8.3%是通过胆道。