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使用不对称寡核苷酸 1 对大西洋鲑鱼进行基因编辑改进
。CC-BY-ND 4.0 国际许可证永久有效。它以预印本形式提供（未经同行评审认证），作者/资助者已授予 bioRxiv 许可，可以在该版本中显示预印本。版权所有者于 2021 年 2 月 9 日发布了此版本。；https://doi.org/10.1101/2021.02.08.430296 doi: bioRxiv preprint
寡核苷酸治疗药物研发的临床药理学考量 | FDA 行业指南
I. 引言 本指南根据《联邦食品、药品和化妆品法》第 505 节（21 USC 355）和 21 CFR 第 312 和 314 部分，为协助业界开发寡核苷酸疗法提供建议。具体而言，本指南代表了 FDA 对寡核苷酸疗法开发过程中某些评估的建议，包括：(1) 表征 QTc 间期延长的可能性，(2) 进行免疫原性风险评估，(3) 表征肝肾功能损害的影响，以及 (4) 评估药物间相互作用的可能性。本指南就何时进行这些评估以及哪些类型的评估适合解决上述主题提供了建议。寡核苷酸疗法是一种新兴的治疗方式，正在开发的药物数量不断增加。2近年来，许多反义和小干扰 RNA（siRNA）寡核苷酸疗法已获得 FDA 批准。此外，目前正在开发许多寡核苷酸疗法，用于治疗罕见和常见疾病。寡核苷酸疗法包括各种合成修饰的 RNA 或 RNA/DNA 杂交体，它们专门设计用于与靶 RNA 序列结合以改变 RNA 表达和/或下游蛋白质表达。即使在治疗方式中，寡核苷酸疗法也可能存在多种差异，包括但不限于：
采用无离子对反相法和 TOF LC/MS 进行寡核苷酸分析
评估了三种流动相改性剂，以确定其对寡核苷酸 LC/MS 分离和灵敏度的影响（图 1）。本研究评估的流动相缓冲液包括碳酸氢铵、醋酸铵和甲酸铵，流动相 A 中的浓度均为 20 mM。醋酸铵和甲酸铵缓冲液用氢氧化铵调节至 pH 8.5，而碳酸氢铵缓冲液未调节 pH。LC/UV 结果表明，14、17、20 和 21 碱基 RNA 样品在 RP 柱上的分离效果相似，20 碱基和 21 碱基 RNA 之间的平均分离度为 R = 1.47。这表明进一步的梯度优化可以实现 n-1 杂质的基线分离（R = 1.5），而生物制药中经常监测这些杂质。
脂质纳米粒子用于反义寡核苷酸基因干扰脑边界相关巨噬细胞
1 西班牙马德里康普顿斯大学化学学院物理化学系，2 西班牙马德里十月十二日医院健康研究所 (Imas12)，3 德国比勒费尔德大学物理和生物物理化学系，药理学系，4 西班牙马德里康普顿斯大学医学院，5 精神健康网络生物医学研究中心 (CIBERSAM) ISCIII。马德里，马德里，西班牙，6 康普顿斯大学化学学院有机化学系，马德里，西班牙，7 巴塞罗那生物医学研究所，西班牙国家研究委员会 (CSIC) 08036 巴塞罗那，巴塞罗那，西班牙，8 调查研究所 (生物多样性生物医学科学研究所)，西班牙，9 弗朗西斯科·维多利亚大学生物卫生研究所，马德里，西班牙
将严谨的能源创新政策评估
摘要简介：反义寡核苷酸（ASO）代表一类药物，可以合理设计，以补充靶RNA转录物的编码或非编码区域。他们可以调节预选前的RNA剪接，诱导mRNA敲低或阻止引起疾病的基因的翻译，从而减慢疾病的进展。玻璃体内递送的药代动力学可以使ASO有效治疗遗传性视网膜疾病。涵盖的区域：我们回顾了遗传性视网膜疾病的ASO疗法的临床试验现状，这些试验表现出了安全性，可行的耐用性和早期功效。未来的应用将在替代遗传方法的背景下进行讨论，包括增强基因和基因编辑。专家意见：早期疗效数据表明，剪接修饰ASO，Sepofarsen是与COMMAN COMC.2991+1655a> G突变相关的Leber先天性amurisos的一种有前途的治疗方法。然而，需要评估对复合杂合子的患者中对ASO介导的剪接缺陷校正的临床反应的潜在变异性。ASO对许多其他遗传性视网膜疾病具有巨大的治疗潜力，并具有常见的深层和优势功能增益突变。这些会补充病毒载体介导的基因增强，通常受转基因的大小和隐性疾病治疗的限制。
基于基因组DNA分析的基于寡核苷酸阵列的CGH - 血液，细胞或组织的酶促标记
此快速参考指南旨在适用于经验丰富的用户，这些用户已经熟悉处理16件包幻灯片上的Angilent HT微阵列，以进行比较基因组杂交（CGH）。如果您是新用户，请参阅出版物G4132-90000，使用Agilent HT Microars-azymatic-emzymatic标记GDNA的高通量ACGH分析，该标记使用SERETAG HT KIT协议，这是该快速参考指南的全长版本。全长协议包括其他说明和详细信息，以及程序注释，套件内容的信息，所需的材料和设备以及故障排除提示。
使用新型反义寡核苷酸 AZD8701 直接靶向 Treg 中的 FOXP3，以缓解癌症中的免疫抑制
摘要 背景 调节性 T 细胞 (Treg) 谱系由转录因子 FOXP3 定义，它控制免疫抑制基因表达谱。Treg 通常以高频率被招募到肿瘤微环境中，在那里它们可以抑制抗肿瘤免疫力。我们假设，通过系统递送的未配制的受限乙基修饰反义寡核苷酸对 FOXP3 进行药理学抑制可以调节 Treg 的活性并增强抗肿瘤免疫力，从而在癌症模型中并可能在人类中提供治疗益处。方法 我们已经确定了鼠 Foxp3 反义寡核苷酸 (ASO) 和临床候选人类 FOXP3 ASO AZD8701。在培养的 Treg 和小鼠同基因肿瘤模型中测试了 FOXP3 抑制剂对 Treg 功能和抗肿瘤免疫的药理学和生物学效应。实验由载体和非靶向对照 ASO 组以及使用多个独立的 FOXP3 ASO 进行控制。通过单因素或双向方差分析和多重比较来评估生物学效应的统计学意义。结果 AZD8701 在临床相关剂量下在人源化小鼠中表现出剂量依赖性地敲低原代 Treg 中的 FOXP3、降低抑制功能和有效下调靶标。替代鼠 FOXP3 ASO 可有效下调原代 Treg 中的 Foxp3 信使 RNA 和蛋白质水平，并在体外免疫抑制试验中降低 Treg 抑制功能。FOXP3 ASO 在体外和体内使 Treg 中的 FOXP3 水平降低 70% 以上，强烈调节 Treg 效应分子（例如 ICOS、CTLA-4、CD25 和 4-1BB），增强 CD8 + T 细胞活化并在同基因肿瘤模型中产生抗肿瘤活性。FOXP3 ASO 与免疫检查点阻断的结合进一步增强了抗肿瘤功效。结论 FOXP3 反义抑制剂提供了一种有前途的新型癌症免疫治疗方法。AZD8701 正在作为同类首创药物进行临床开发
配体结合反义寡核苷酸用于治疗转甲状腺素淀粉样变性：临床前和 1 期数据
目的淀粉样变性运甲状腺素蛋白 (ATTR) 淀粉样变性是一种以进行性心肌病和/或多发性神经病为特征的致命疾病。AKCEA-TTR-L Rx (ION- 682884) 是一种配体结合的反义药物，旨在通过受体介导肝细胞（循环运甲状腺素蛋白 (TTR) 的主要来源）的摄取。反义药效团的增强递送有望提高药物效力并支持更低、更少频率的治疗给药。方法和结果与未结合的反义药物 inotersen 相比，AKCEA-TTR-L Rx 在人肝细胞培养物和表达突变的人类基因组 TTR 序列的小鼠中的效力分别提高了约 50 倍和 30 倍。这种效力的增加是由转基因 hTTR 小鼠模型中 AKCEA-TTR-L Rx 优先分布到肝脏细胞所支持的。进行了一项随机、安慰剂对照的 1 期研究，以评估健康志愿者中的 AKCEA-TTR-L Rx（ClinicalTrials.gov：NCT 03728634）。符合条件的参与者被分配到三个多剂量组（45、60 和 90 毫克）之一或一个单剂量组（120 毫克），然后随机分配 10:2（活性药物：安慰剂）在多剂量组中总共接受 4 次 SC 剂量（第 1、29、57 和 85 天）或在单剂量组中接受 1 次 SC 剂量。主要终点是安全性和耐受性；药代动力学和药效学是次要终点。所有随机参与者均完成治疗。未报告严重不良事件。在多剂量组中，AKCEA-TTR-L Rx 将 TTR 水平从基线降低至服用最后一剂 45、60 或 90 mg 后 2 周，平均值（SD）分别为 85.7%（8.0）、90.5%（7.4）和 93.8%（3.4），而合并安慰剂为 5.9%（14.0）（P < 0.001）。单剂量 120 mg AKCEA-TTR-L Rx 后，TTR 水平最大平均（SD）降低量为基线的 86.3%（6.5）。结论这些发现表明，通过肝细胞对 AKCEA-TTR-L Rx 的有效受体介导摄取，其药效得到提高，安全性和耐受性得到改善，并支持进一步开发 AKCEA-TTR-L Rx 用于治疗 ATTR 多发性神经病和心肌病。
针对严重衰弱或危及生命的疾病的个体化反义寡核苷酸药物产品的非临床试验
鉴于本指南涵盖的试验性反义寡核苷酸将仅用于少数患有 SDLT 疾病的个体，建议用于支持首次人体 (FIH) 暴露的非临床安全性 43 包通常不如用于开发旨在更广泛使用或在不太严重的临床情况下使用的反义寡核苷酸产品时通常建议的广泛。 3 为了抵消由于数据有限而导致的更大风险假设，重要的是申办方提供令人信服的体外和/或体内概念验证 (POC) 数据，作为任何试验前新药 (pIND) 会议 48 包或原始试验性新药 (IND) 提交的一部分（如果没有要求 49 前 IND 会议），用于本指南涵盖的试验性反义寡核苷酸。这些数据对于支持成人和儿科受试者的潜在益处非常重要。 51