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使用新型反义寡核苷酸 AZD8701 直接靶向 Treg 中的 FOXP3，以缓解癌症中的免疫抑制
摘要 背景 调节性 T 细胞 (Treg) 谱系由转录因子 FOXP3 定义，它控制免疫抑制基因表达谱。Treg 通常以高频率被招募到肿瘤微环境中，在那里它们可以抑制抗肿瘤免疫力。我们假设，通过系统递送的未配制的受限乙基修饰反义寡核苷酸对 FOXP3 进行药理学抑制可以调节 Treg 的活性并增强抗肿瘤免疫力，从而在癌症模型中并可能在人类中提供治疗益处。方法 我们已经确定了鼠 Foxp3 反义寡核苷酸 (ASO) 和临床候选人类 FOXP3 ASO AZD8701。在培养的 Treg 和小鼠同基因肿瘤模型中测试了 FOXP3 抑制剂对 Treg 功能和抗肿瘤免疫的药理学和生物学效应。实验由载体和非靶向对照 ASO 组以及使用多个独立的 FOXP3 ASO 进行控制。通过单因素或双向方差分析和多重比较来评估生物学效应的统计学意义。结果 AZD8701 在临床相关剂量下在人源化小鼠中表现出剂量依赖性地敲低原代 Treg 中的 FOXP3、降低抑制功能和有效下调靶标。替代鼠 FOXP3 ASO 可有效下调原代 Treg 中的 Foxp3 信使 RNA 和蛋白质水平，并在体外免疫抑制试验中降低 Treg 抑制功能。FOXP3 ASO 在体外和体内使 Treg 中的 FOXP3 水平降低 70% 以上，强烈调节 Treg 效应分子（例如 ICOS、CTLA-4、CD25 和 4-1BB），增强 CD8 + T 细胞活化并在同基因肿瘤模型中产生抗肿瘤活性。FOXP3 ASO 与免疫检查点阻断的结合进一步增强了抗肿瘤功效。结论 FOXP3 反义抑制剂提供了一种有前途的新型癌症免疫治疗方法。AZD8701 正在作为同类首创药物进行临床开发
开放量子系统用于量子机学习的好处
基于基因的疗法的承诺正在加速速度，有155次活跃的临床试验和多个美国食品和药物管理局批准用于治疗性寡核苷酸的批准，到目前为止，大多数包含改良的磷酸盐链接。这些不自然的链接具有理想的生物学和物理特性，但通常使用磷氧化矿化化学来访问。我们报告了一个灵活，有效的[P（v）] - 可以随意将各种磷酸盐连接到寡核苷酸中。这种方法使用易于访问的试剂，不仅可以将立体置换或外消旋硫代磷酸盐安装，还可以将（S，R或RAC） - PS与天然磷酸二酯（PO 2）（PO 2）和磷酸化岩（PS 2）连接到DNA和其他修饰的核苷酸聚合物的任何组合。该平台在标准化的耦合方案下轻松访问这种多样性，并具有可持续准备的稳定P（V）试剂。i
基于反义寡核苷酸的药物开发，用于携带3849+10 kb c-t-t剪接突变的囊性纤维化患者
a Department of Genetics, The Life Sciences Institute, The Hebrew University, Jerusalem, Israel b SpliSense Therapeutics, Jerusalem, Givat Ram, Israel c Institut Necker Enfants Malades, INSERM U1151 Université de Paris, Faculté de Médecine Necker, Paris, France d Gregory Fleming James Cystic Fibrosis Research Center, University of Alabama在伯明翰，伯明翰，伯明翰，美利坚合众国E埃默里大学，埃默里大学，亚特兰大，佐治亚州亚特兰大，美利坚合众国，小儿肺部和睡眠单位，儿科部，哈达萨·希伯鲁大学医学中心，耶路撒冷，耶路撒冷，以色列G中心，以色列G分子医学，澳大利亚梅尔多克大学，澳大利亚，澳大利亚，澳大利亚，澳大利亚，梅尔多克大学 University of Western Australia, Nedlands, Western Australia, Australia i Hadassah-Hebrew University Medical Center, Department of Pediatrics and Cystic Fibrosis Center, Jerusalem, Israel j Cystic Fibrosis Center, Hôpital Necker Enfants Malades, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Paris, France k Université de Paris, France l European Reference Network Lung
序列依赖性抑制CGA和TLR9 DNA通过2'-O-甲基gapmer寡核苷酸
1先天免疫和传染病中心，哈德逊医学研究所，克莱顿，维多利亚州克莱顿，澳大利亚3168，澳大利亚，2分子与转化科学系，莫纳什大学，莫纳什大学，克莱顿，维多利亚州，维多利亚州3800，澳大利亚，3800 Inc.，Coralville，IA，IA 52241，美国，5个免疫学和传染病系，John Curtin医学研究院，澳大利亚国立大学澳大利亚国立大学，澳大利亚法案，澳大利亚第2601号，6个个性化免疫学中心，John Curtin医学研究院，澳大利亚国立大学，澳大利亚州澳大利亚国立大学，澳大利亚2601年，澳大利亚州澳大利亚大学，第2601号。莫纳什大学，克莱顿，维多利亚州3800，澳大利亚9号，澳大利亚再生医学研究所，莫纳什大学，莫纳什大学，维多利亚州，维多利亚州3800，澳大利亚3800，澳大利亚3800，澳大利亚10号分子医学和创新治疗中心，默多克大学，默多克大学，澳大利亚澳大利亚6150年，澳大利亚州珀斯市，澳大利亚珀斯市，珀斯（Perth 6150），澳大利亚，维特（Perth）perronagy of 3，澳大利亚澳大利亚大学及以上少）10，澳大利亚3型澳大利亚维多利亚州克莱顿市莫纳什大学莫纳什健康的临床科学
通过向玉米幼苗顶端分生组织注射寡核苷酸进行定向细胞诱变的植物体内测试系统
摘要 从寡核苷酸定向诱变 (ODM) 到 CRISPR 系统，基因组编辑工具都使用合成寡核苷酸进行核苷酸的靶向交换。目前，大多数基因组编辑方案依赖于具有体细胞克隆变异和植物再生限制的体外细胞或组织培养系统。因此，我们在此报告了一种用于优化 ODM 的替代植物细胞测试系统，该系统基于将寡核苷酸溶液注射到单倍体玉米幼苗的顶端分生组织区域。使用 5′-荧光素标记的寡核苷酸，我们检测到合成 DNA 分子在茎尖分生组织细胞和叶原基维管束中的积累。为了沉默或敲低体细胞中的八氢番茄红素去饱和酶基因，将带有 TAG 终止密码子的 41 碱基长的单链寡核苷酸注射到玉米幼苗中。我们检测到长出的 M1 幼苗长出了带有白色条纹或浅绿色的叶子。白色条纹的共聚焦显微镜显示，除了叶绿素荧光缺乏的组织区域外，白色条纹中还存在含叶绿素的细胞。对白色条纹的 DNA 样本进行 Ion Torrent 测序表明，八氢番茄红素去饱和酶基因中的 TAG 终止密码子的读取频率为 0.13–1.50%。在将寡核苷酸分子注射到玉米幼苗的茎尖分生组织区域后，出现褪绿异常支持了寡核苷酸分子的诱变性质。所述方案为在幼苗早期阶段表征具有不同化学性质的诱变寡核苷酸的功能以及在植物水平上测试各种处理组合的效率提供了基础。
配体结合反义寡核苷酸用于治疗转甲状腺素淀粉样变性：临床前和 1 期数据
目的淀粉样变性运甲状腺素蛋白 (ATTR) 淀粉样变性是一种以进行性心肌病和/或多发性神经病为特征的致命疾病。AKCEA-TTR-L Rx (ION- 682884) 是一种配体结合的反义药物，旨在通过受体介导肝细胞（循环运甲状腺素蛋白 (TTR) 的主要来源）的摄取。反义药效团的增强递送有望提高药物效力并支持更低、更少频率的治疗给药。方法和结果与未结合的反义药物 inotersen 相比，AKCEA-TTR-L Rx 在人肝细胞培养物和表达突变的人类基因组 TTR 序列的小鼠中的效力分别提高了约 50 倍和 30 倍。这种效力的增加是由转基因 hTTR 小鼠模型中 AKCEA-TTR-L Rx 优先分布到肝脏细胞所支持的。进行了一项随机、安慰剂对照的 1 期研究，以评估健康志愿者中的 AKCEA-TTR-L Rx（ClinicalTrials.gov：NCT 03728634）。符合条件的参与者被分配到三个多剂量组（45、60 和 90 毫克）之一或一个单剂量组（120 毫克），然后随机分配 10:2（活性药物：安慰剂）在多剂量组中总共接受 4 次 SC 剂量（第 1、29、57 和 85 天）或在单剂量组中接受 1 次 SC 剂量。主要终点是安全性和耐受性；药代动力学和药效学是次要终点。所有随机参与者均完成治疗。未报告严重不良事件。在多剂量组中，AKCEA-TTR-L Rx 将 TTR 水平从基线降低至服用最后一剂 45、60 或 90 mg 后 2 周，平均值（SD）分别为 85.7%（8.0）、90.5%（7.4）和 93.8%（3.4），而合并安慰剂为 5.9%（14.0）（P < 0.001）。单剂量 120 mg AKCEA-TTR-L Rx 后，TTR 水平最大平均（SD）降低量为基线的 86.3%（6.5）。结论这些发现表明，通过肝细胞对 AKCEA-TTR-L Rx 的有效受体介导摄取，其药效得到提高，安全性和耐受性得到改善，并支持进一步开发 AKCEA-TTR-L Rx 用于治疗 ATTR 多发性神经病和心肌病。
反义寡核苷酸疗法的机遇与挑战
4 年（表 1）。这种治疗方法使用由化学修饰核苷酸合成的小片段修饰 DNA 或 RNA。11,12 它们通过沃森-克里克碱基配对以序列特异性方式靶向 RNA，并可诱导靶向蛋白质敲低或蛋白质修复。与化学化合物相比，反义寡核苷酸疗法具有前所未有的特异性，例如，它们提供了靶向特定转录异构体或密切相关蛋白质家族中的特定成员的可能性。由于它们在基因水平上进行干预，因此它们为遗传疾病提供了治疗选择。在这篇综述中，我们将对治疗性 AON 进行高水平概述，包括赋予它们类药物特性所需的修改、递送和安全注意事项，并提供目前批准的反义寡核苷酸的例子。最后，我们将概述如何探索这些模式来治疗遗传性代谢疾病。
IRGD-脂质体增强反义寡核苷酸药物对原发性前列腺癌和骨转移的肿瘤递送和治疗功效
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印版的版权持有人于2021年1月13日发布。 https://doi.org/10.1101/2021.01.08.426005 doi：biorxiv preprint
iRGD-脂质体增强反义寡核苷酸药物对原发性前列腺癌和骨转移的肿瘤递送和治疗效果
（未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此预印本的版权所有者此版本于 2021 年 1 月 9 日发布。；https://doi.org/10.1101/2021.01.08.426005 doi：bioRxiv preprint