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寡核苷酸作为一种新型治疗方法：神经系统疾病药物输送的创新领域 Yasir Qasim Almajidi*、Rana Kadum Mus
ــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــ ــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــ ــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــ 摘要：基于 RNA 的疗法已成为调节基因/蛋白质表达和基因编辑的最有效治疗选择之一，具有治疗神经退行性疾病的潜力。然而，通过全身途径将核酸输送到中枢神经系统 (CNS) 仍然是一个主要障碍。为了克服这个缺陷，本综述重点介绍基于寡核苷酸的新策略，包括脂质体、碳纳米管、量子点、固体脂质纳米粒子、纳米脂质载体、聚合物纳米粒子、介孔二氧化硅、树枝状聚合物、适体、纳米抗体等。这些策略旨在通过不同的途径和跨血脑屏障的运输机制来克服这些障碍。正在进行的临床前和临床研究正在评估反义寡核苷酸 ASO 在多种遗传和获得性神经系统疾病中的安全性和有效性。当前的审查提供了有关 ASO 的新方法、临床前、临床证据和给药途径的最新信息。还描述了 FDA 批准的 ASO 在神经系统疾病中的给药情况。目前关于 ASO 在脑部疾病中的安全性和有效性的证据将有助于确定更广泛核酸的机会并加速这些创新疗法的临床转化。关键词：反义寡核苷酸、神经退行性、小干扰 RNA、微小 RNA、血脑屏障、治疗反应。
系统发育结构在实验生态群落中的相互作用
水解：10 µL反应，含有2.5 µm的氨基酸桥接构建体，用于闭环反应，另外50 µM复制的寡核苷酸（A2C2Duplex或A3C3Duplex s3）在90°C上进行了1分钟的22分钟（slove cooling Colow），在90°C上加热了10分钟的循环。然后将退火反应用HEPES pH 8.0和MGCL 2稀释，以在10 µL：200 mM HEPES pH 8，2.5 mM MGCL 2，0.75 µm退火构建体中给出最终条件。在指定的时间点，用14 µL淬灭缓冲液稀释1 µL等分试样，该缓冲液的反向补体（在表S3中A2C2ReVComp或A3C3Revcomp）在表S3中的A2C2REVCOMP或A3C3REVCOMP在表S3中进行了3分钟，并通过95°C进行了3分钟，并通过COOLEDEED COOLED，并分析了3分钟，并在95分钟内加热。通过量化图像句TL中的每车道归一化频带强度，获得了全长甘氨酸桥构建体与水解产物的比率。负桥构建体（p）与初始桥接构建体（P 0；假定为1）的比率为负的自然对数。斜率代表K obs，通过将LN（2）与k obs分开来获得半衰期。
凤凰热启动TAQ DNA聚合酶
蛋白质的来源：从大肠杆菌的菌株中纯化，该菌株过表达了噬菌体T4的基因32蛋白。分子量：33,506 Daltons质量控制分析：使用带有单链，荧光标记的寡核苷酸标记的凝胶移位测定法测量了单链DNA的DNA结合。Serial dilutions of the enzyme were made in 1X T4 GP32 reaction buffer(50mM Potassium Acetate, 20mM Tris Acetate, 10mM Magnesium Acetate, 1mM DTT pH 7.9) and added to 10 µL reactions containing a 5'-FAM labeled oligonucleotide substrate, and 1X T4 GP32 Reaction Buffer.在37°C下孵育20分钟，将其浸入冰上，并在15％的TBE-TEREA凝胶上耗尽。DNA结合能力被视为在TBE-rea凝胶上寡核苷酸的表观分子量中的带移。蛋白浓度（OD 280）由OD 280吸光度确定。物理纯度，然后进行银色染色检测。通过比较浓缩样品中污染物带的聚集质量与稀释样品中蛋白蛋白蛋白带的质量来评估纯度。
新型基因疗法在靶向与癫痫有关的突变
一种称为Gapmer反义寡核苷酸（ASO）的专门治疗方法旨在专门靶向和分解故障的核糖核酸（RNA），同时保持正常基因功能完整。使用这种RNA疗法导致在KCNA2基因中编码的有问题的钾通道蛋白中显着降低，这有助于恢复正常的钾流量并减少与癫痫有关的过度神经元活性。
spinraza
背景Spinraza用于治疗小儿和成年患者的脊柱肌肉萎缩（SMA）。它包含努西替森（Nusinersen），这是一种修饰的反义寡核苷酸，旨在治疗由5Q染色体中突变引起的SMA，导致SMN蛋白质缺乏。Nusinersen在SMN2转录本的外显子7内内部中与特定序列结合。使用体外测定和在SMA的转基因动物模型中进行研究，Spinraza被证明会增加外显子7纳入SMN2 Messenger核糖核酸（mRNA）转录物以及全长SMN蛋白的产生（1）。调节状态FDA批准的指示：Spinraza是一种生存运动神经元2（SMN2）指导的反义寡核苷酸，指示用于治疗小儿和成人患者的脊柱肌肉萎缩（SMA）（1）。医师应在基线和每剂剂量之前获得血小板计数和适当的凝血实验室测试。在这些研究中，没有患者的血小板计数小于50,000个细胞。此外，由于肾脏毒性的风险，在基线和每次剂量之前需要定量尿液测试（1）。在为Spinraza进行的临床研究中，这些研究中的患者曾经或可能发展I型，II或III SMA。临床研究不包括0型和IV（1）。
病理学：化学（路径化学）
iMetelstat是一种寡核苷酸人端粒酶抑制剂，与人端粒酶RNA成分（HTR）的RNA成分的模板区域结合，抑制端粒酶酶促活性并预防端粒结合。在MDS和恶性茎和祖细胞中已经报道了端粒酶活性增加和人端粒酶逆转录酶（HTERT）RNA表达。非临床研究表明，imetelstat治疗导致端粒长度的减少，恶性茎和祖细胞细胞增殖的减少以及凋亡细胞死亡的诱导。
细胞和基因治疗讨论组（CGT DG）
•该图是指谁定义的高级治疗药物（ATMP）。因此，它不包括针对传染病或合成寡核苷酸产物的预防性疫苗。不包括临床前程序。仅包括主动/开放试验。经过验证的试验数（vs临床试验地点）。截至2024年3月的估计•**使用试验trove和ClinicalTrials.gov估算了这些数字作为主要信息来源，除了审查了FDA和EMA的文档，以及2022年2月的公司新闻稿和SEC文件。