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耐药机制和治疗过程中的进展...
摘要。根据全球癌症数据，肺癌是2020年癌症与癌症死亡的主要原因。随着治疗策略的多样化，晚期肺癌患者的生存结果有了显着改善，但5年的总生存率仍然<20％。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR -TKIS）是EGFR敏感突变的肺腺癌患者的首选治疗方法。但是，获得的耐药性是不可避免的。osimertinib（第三代EGFR抑制剂）是最常用的患有继发性T790M突变的癌症的药物。不幸的是，仍然出现了对第三代药物的耐药性。C797S突变是对osimertinib的主要获得性机械性。对具有C797S突变的第四代EGFR -TKI药物的研究目前处于各种实验阶段，并且尚未批准用于临床使用的药物。除了上述抗性机制外，HER2扩增，遇到放大，PIK3A突变，KRAS突变，BRAF突变，转化为小细胞肺癌，转化为肺鳞状细胞癌和EMT的转化为对第一，第二，第二和第三代和第三代的抗药性机制。这些机制在肿瘤的比例相对较高，但治疗方案受到限制。近年来，免疫疗法在治疗多种癌症方面取得了进展，包括晚期EGFR挤压非小型细胞肺癌（NSCLC）。这个由于中国肺腺癌患者的EGFR突变频率相对较高，因此增加了EGFR -TKI耐药性，随后的治疗选择至关重要。
SNK01（自体天然杀伤细胞）与非小细胞肺癌中先前的酪氨酸激酶抑制剂失败后的细胞毒性化学疗法和/或西替辛的安全性和功效
抽象背景选择了表皮生长因子受体（EGFR）的治疗方法，这些缺口的非小细胞肺癌（NSCLC）患者具有osimertinib抗性的患者，这是具有挑战性的。我们评估了SNK01（自体杀伤（NK）细胞）与细胞毒性化学疗法和/或Cetuximab（一种抗EGFR单克隆抗体）结合使用的安全性和有效性。方法，我们开发了一种具有抗osimertinib的肺癌细胞系的细胞系衍生的异种移植人源化小鼠模型。根据治疗（无治疗，西妥昔单抗，SNK01和组合组）将小鼠分为四组，每周治疗5周。在临床研究中，有12例EGFR突变的NSCLC患者在先前的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）失败，每周与吉西他滨/卡氏蛋白酶（n = 6）或cetuximab/gemcitabine/carboplatin/carboplatin（n = 6）和dose eSclation of gemcitabine/carboplatin（n = 6）和dose eSclation of gemcitabine/carboplatin（n = 6）和3+3+3+3;在非临床研究中，在SNK01组中观察到血液中NK细胞和NK细胞肿瘤浸润增强的增加。治疗后提取的肿瘤体积是联合组中最小的。在临床研究中，每周7-8周（4×10 9细胞/剂量（n = 6）； 6×10 9细胞/剂量/剂量（n = 6）），每周接受12例患者（中位年龄，60.9岁；所有腺癌病例）每周接受SNK01。SNK01的最大可行剂量为6×10 9细胞/剂量，无剂量限制毒性。疗效结果显示，客观反应率为25％，疾病控制率为100％，中值无进展生存期为143天。结论SNK01与包括西妥昔单抗在内的细胞毒性化学疗法结合使用，用于具有TKI耐药性的EGFR突变的NSCLC，并且具有潜在的抗肿瘤作用。试验注册号NCT04872634。
第四代表皮生长因子受体...
非小细胞肺癌（NSCLC）中表皮生长因子受体（EGFR）突变是最常见的驱动突变之一，尤其在某些人群中，例如亚洲患者和非吸烟者。外显子19的缺失和外显子21的L858R点突变是最常见的异常，两者合计占所有EGFR突变的80%以上（1）。在过去的二十年里，靶向治疗的出现深刻改变了晚期驱动基因阳性NSCLC患者的治疗策略。作为NSCLC的重要治疗靶点，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）彻底改写了EGFR突变型NSCLC患者的诊断和治疗（2）。与传统化疗相比，第一代（如吉非替尼和厄洛替尼）和第二代（如阿法替尼）EGFR-TKI已显示出更高的反应率和无进展生存期（PFS）。第三代 EGFR-TKI（如奥希替尼）的开发主要是为了克服由于 T790M 耐药突变而对早期 EGFR-TKI 产生的获得性耐药性，这是对早期 EGFR-TKI 产生耐药性的常见机制 (3)。奥希替尼还显示出作为 EGFR 突变 NSCLC 患者的一线治疗药物的疗效，因为它能够靶向常见的激活性 EGFR 突变和 T790M
针对非小细胞肺癌中驱动 KRAS 突变的有效药物组合
摘要：药物基因组学是一个快速发展的领域，其目标是为每位患者提供个性化治疗 1。此前，我们开发了新药机会计算分析 2 (CANDO) 平台，用于多尺度治疗发现，通过分析化合物与大型蛋白质库的相互作用，筛选出针对任何 3 适应症/疾病的最佳化合物。我们在 4 CANDO 5 平台内实施了全面的精准医疗药物发现流程，以确定哪些药物最有可能对非小细胞肺癌 (NSCLC) 的突变表型有效，其依据的假设是具有相似相互作用 7 特征（或特征）的药物将具有相似的行为，因此表现出协同作用。CANDO 8 预测 EGFR 抑制剂奥希替尼最有可能与四种 KRAS 抑制剂产生协同作用。 9 细胞增殖试验验证研究证实，奥希替尼与 10 ARS-1620（一种 KRAS G12C 抑制剂）和 BAY-293（一种泛 KRAS 抑制剂）联合使用，通过作用于突变型 KRAS 表现出协同作用，11 降低细胞增殖。我们的精准医疗管道可用于 12 识别能够与 KRAS G12C 抑制剂产生协同作用的化合物，并通过了解它们在蛋白质组学/相互作用组学尺度上的行为来评估它们 13 成为药物的可能性。14
ajtr0139299.pdf
摘要：目的：探讨奥希替尼联合贝伐单抗治疗术后表皮生长因子受体（EGFR）阳性Ⅱ～ⅢA期肺腺癌的疗效及机制。方法：本研究回顾性分析130例术后EGFR阳性Ⅱ～ⅢA期肺腺癌患者，根据治疗方法不同分为两组，单药治疗患者纳入单药组（65例），在单药组基础上联合贝伐单抗治疗患者纳入联合组（65例）。统计两组近期疗效、副作用及生存结果，观察治疗前后血清血管内皮生长因子、血清肿瘤标志物及生活质量的变化。结果：联合组ORR（66.15%）和DCR（86.15%）均显著高于单药组（47.69%和70.77%）（均P<0.05）。联合组治疗后血清VEGFA、VEGFB、VEGFC、BFGF、HDGF、SDF-1、CEA、CA153、CYFRA21-1、CA199水平均低于单药组（均P<0.05）。皮疹、腹泻、便秘、白蛋白尿、高血压、间质性肺炎等不良反应发生率与单药组比较差异均无统计学意义（均P>0.05）。治疗后联合组ZPS评分低于单药组，KPS评分高于单药组（均P<0.05）。联合组与单药组2年中位DFS、1年及2年DFS率差异均无统计学意义（均P>0.05）。结论：奥希替尼联合贝伐单抗治疗EGFR阳性术后Ⅱ～ⅢA期肺腺癌近期疗效显著、不良反应轻微，有助于提高疾病控制率及生活质量，其机制可能与调节血清CEA、CA153、CYFRA21-1、CA199水平，抑制VEGFA、VEGFB、VEGFC、BFGF、HDGF、SDF-1水平有关。
PD-L1 检测
吉恩·珀克。改变治疗 • KRAS G12C 15% 突变 Sotorasib、Adagrasib 等 • KRAS 其他 24% 突变 RMC-6291 • EGFR 10% 突变 Osimertinib、amivantamab、furmonertinib 等 • ALK 4% 易位 Alectinib、lorlatinib 等 • BRAF 2% 突变 Dabrafenib en trametinib • ROS1 1% 易位 Crizotinib、entrectinib、repotrectinib 等 • RET 1% 易位 Selpercatinib • MET 4% 突变和扩增 Capmatinib、tepotinib、savolitinib、crizotinib • HER2 2% 突变和扩增 T-DXd、Zongertinib、BAY 2927088 • NTRK <1% 融合 Entrectinib、 Larotrectinib、Reptrectinib • MEK <1% 突变 Trametinib • NRG-1 <1% 融合 Zenocutuzumab、Afatinib • 总计：>60%
PD-1抑制剂在酪氨酸激酶抑制剂衰竭后对EGFR突变非小细胞肺癌的疗效和安全性：回顾性现实 -
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌的80％（1）。表皮生长因子受体（EGFR） - 突变肺癌代表NSCLC的一个独特的子集，NSCLC具有广泛的临床异质性。突变率因地区而变化很大，在东亚的突变率最高为40％，西部的突变率最高为11-16％（2）。EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKIS）对晚期EGFR突变NSCLC的治疗效率很好，并建议在国家综合癌症网络（NCCN）指南中作为一线治疗（3-5）。然而，几乎所有此类患者都不可避免地会出现对各种EGFR-TKI的耐药性。第一代和第二代EGFR-TKI（5-7）治疗大约一年后，患者经常经历疾病进展。对于这些患者，第三代EGFR-TKI osimertinib可以用于EGFR基因突变的外显子20中具有继发性THR790met点突变的人（EGFR
有效药物的多尺度分析与验证......
药物基因组学是一个快速发展的领域，其目标是为每位患者提供个性化的治疗。此前，我们开发了新型药物机会计算分析 (CANDO) 平台，用于多尺度治疗发现，通过分析化合物与大型蛋白质库的相互作用，筛选出针对任何适应症/疾病的最佳化合物。我们在 CANDO 平台内实施了全面的精准医疗药物发现流程，以确定哪些药物最有可能对非小细胞肺癌 (NSCLC) 的突变表型有效，其依据的假设是具有相似相互作用特征（或特征）的药物将具有相似的行为，因此具有协同作用。 CANDO 预测，奥希替尼（一种 10 EGFR 抑制剂）最有可能与四种 KRAS 抑制剂产生协同作用。通过细胞毒性试验进行的验证研究 11 证实，奥希替尼与 KRAS G12C 抑制剂 ARS-1620 12 和泛 KRAS 抑制剂 BAY-293 联合使用，通过作用于突变型 KRAS 表现出协同作用 13，从而降低细胞增殖。基因表达研究 14 表明，MAPK 抑制是使用 KRAS 抑制剂 BAY-293 治疗后细胞增殖减少的关键相关因素 15，但使用 ARS-1620 或 16 奥希替尼治疗后则不是。我们的精准医疗管道可用于识别能够与 KRAS G12C 抑制剂产生协同作用的化合物，并通过了解它们在蛋白质组学/相互作用组学尺度上的行为来评估它们成为药物的可能性。
海报＃B088 Tracy T. Tang and Leonard Post，Vivace Therapeutics，San Mateo，加利福尼亚，美国，美国
图1。VT3989和EGFR小分子抑制剂组合研究在Vivo EGFR抑制剂，osimertinib（A，B和C）或Lazertinib（D）中与EGFR突变突变体NSCLC CDX模型（A和DX模型（A和PDX模型）（A，A，A，B和C）合并。治疗（> 75天）是连续的。在指定的时间点（B，C和D）所示的研究中处理。 在整个研究过程中测量了肿瘤的体积，以监测肿瘤再生。VT3989与EGFR抑制剂结合使用强烈的协同作用，并显着延迟组合肿瘤再生。处理。在整个研究过程中测量了肿瘤的体积，以监测肿瘤再生。VT3989与EGFR抑制剂结合使用强烈的协同作用，并显着延迟组合肿瘤再生。