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World File Search Systemp38
通过p38/jnk/slc7a11轴通过靶向CSF1
越来越多的证据表明，外泌体（EXOS）携带的非编码小RNA（miRNA）在多囊卵巢综合征（PCOS）的发展和治疗中起重要作用。在这项研究中，我们证明了PCOS小鼠血清衍生的EXOS促进了颗粒细胞（GCS）螺旋病，并诱导体内PCOS样表型的发生。值得注意的是，EXO miRNA测序与体外增益和功能丧失测定法相结合，表明MiR-128-3p在小鼠的血清中不存在的MiR-128-3p与PCOS的血清中不存在，可调节脂质的过氧化和GC敏感性对肥大诱导的脂质敏感性。从机械上讲，miR-128-3p的直接靶标CSF1的过表达逆转了miR-128-3p的抗肿瘤效应。相反，在CSF1降低的GC中减少了铁凋亡诱导。此外，我们证明了miR-128-3p抑制通过CSF1激活p38/ JNK途径，从而导致NRF2介导的SLC7A11转录下调，从而触发GC铁的过载。此外，鞘内miR-128-3p agomir注射到小鼠卵巢中，改善了PCOS样特征，并恢复了letrozole诱导的小鼠的生育能力。这项研究揭示了基于循环外来的PCOS的病理机制，并提供了miR-128-3p和CSF1在卵巢GC中的作用的第一个证据。该发现预计将为PCOS治疗提供有希望的治疗靶标。
NDV诱导的自噬通过NLRP3/caspase-1炎症增强了炎症，p38/MAPK途径
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出版商更正：疟原虫色素通过激活人类 iPSC 衍生的神经元中的 DNA 损伤、p38 MAPK 和神经退行性通路诱发疟疾
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CHF6297：一种具有鲁棒抗炎活性的新型有效和选择性p38 MAPK抑制剂，适合吸入肺部给药
抑制p38促丝分裂原激活蛋白激酶（MAPKS）是治疗急性和慢性肺炎性疾病的潜在治疗方法。 在这里，我们报告了CHF6297抗炎性作用的体外和体内表征，这是一种新型有效和选择性的p38α抑制剂，旨在吸入递送作为干粉配方。 CHF6297已被证明可以抑制p38α的酶活性，其亚纳摩尔效力（IC 50 = 0.14±0.06 nm），对p38γ和p38Δ的选择性> 1,000倍。 用脂多糖（LPS）以及用TNF-α或香烟烟雾提取物（CSE）刺激的人支气管上皮细胞（BEAS2B）刺激的人外周血单核细胞（PBMC）（PBMC），CHF6297，CHF6297抑制了blow insleukin（IL）-8 low low nOmolor potence。 CHF6297通过使用仅鼻子吸入装置作为微塑料干粉配方，与乳糖剂量依赖性地抑制了LPS诱导的中性粒细胞在支气管肺泡灌洗液（BALF）中抑制LPS诱导的中性粒细胞 - 抑制LPS诱导的嗜中性粒细胞 - 抑制LPS诱导的嗜中性粒细胞 - 抑制LPS诱导的中性粒细胞 - CHF6297。 chf6297对大鼠的剂量施用剂量依赖性地对抗IL-1β（0.3 mg/kg）诱导的嗜中性粒细胞中的嗜中性粒细胞（ED = 0.22 mg/kg），在BALF中IL-6水平增加（ED 50 = 0.82 mg/kg）。 在暴露于烟草烟雾（TS）的小鼠中，chf6297，鼻内给药（I.N.） 在0.03或0.3 mg/kg时持续4天，剂量依赖性地抑制了BALF中的抗皮质类固醇TS诱导的嗜中性粒细胞中的嗜中性粒细胞。 在炎热的鼠类粉尘螨（HDM）模型中，哮喘病毒A（IAV）（H3N3）（H3N3），CHF6297（0.1 mg/kg，i.n.）抑制p38促丝分裂原激活蛋白激酶（MAPKS）是治疗急性和慢性肺炎性疾病的潜在治疗方法。在这里，我们报告了CHF6297抗炎性作用的体外和体内表征，这是一种新型有效和选择性的p38α抑制剂，旨在吸入递送作为干粉配方。CHF6297已被证明可以抑制p38α的酶活性，其亚纳摩尔效力（IC 50 = 0.14±0.06 nm），对p38γ和p38Δ的选择性> 1,000倍。用脂多糖（LPS）以及用TNF-α或香烟烟雾提取物（CSE）刺激的人支气管上皮细胞（BEAS2B）刺激的人外周血单核细胞（PBMC）（PBMC），CHF6297，CHF6297抑制了blow insleukin（IL）-8 low low nOmolor potence。CHF6297通过使用仅鼻子吸入装置作为微塑料干粉配方，与乳糖剂量依赖性地抑制了LPS诱导的中性粒细胞在支气管肺泡灌洗液（BALF）中抑制LPS诱导的中性粒细胞 - 抑制LPS诱导的嗜中性粒细胞 - 抑制LPS诱导的嗜中性粒细胞 - 抑制LPS诱导的中性粒细胞 - CHF6297。 chf6297对大鼠的剂量施用剂量依赖性地对抗IL-1β（0.3 mg/kg）诱导的嗜中性粒细胞中的嗜中性粒细胞（ED = 0.22 mg/kg），在BALF中IL-6水平增加（ED 50 = 0.82 mg/kg）。 在暴露于烟草烟雾（TS）的小鼠中，chf6297，鼻内给药（I.N.）CHF6297。chf6297对大鼠的剂量施用剂量依赖性地对抗IL-1β（0.3 mg/kg）诱导的嗜中性粒细胞中的嗜中性粒细胞（ED = 0.22 mg/kg），在BALF中IL-6水平增加（ED 50 = 0.82 mg/kg）。在暴露于烟草烟雾（TS）的小鼠中，chf6297，鼻内给药（I.N.）在0.03或0.3 mg/kg时持续4天，剂量依赖性地抑制了BALF中的抗皮质类固醇TS诱导的嗜中性粒细胞中的嗜中性粒细胞。在炎热的鼠类粉尘螨（HDM）模型中，哮喘病毒A（IAV）（H3N3）（H3N3），CHF6297（0.1 mg/kg，i.n.）与已处理的IAV/HDM挑战小鼠相比，气道中性粒细胞显着降低。将CHF6297以无效的本质（0.03 mg/kg）的效果加入布德索尼德时，它增强了类固醇的抗炎性作用。Overall, CHF6297 effectively counteracted lung in fl ammation in experimental models where corticosteroids exhibit limited anti-in fl ammatory activity, suggesting a potential for the treatment of acute exacerbations associated with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and asthma, acute lung injury (ALI), and viral-induced hyperin fl ammation.
losmapimod，p38α/βMAPK抑制剂，用于对FSHD患者的潜在治疗
本演示文稿在1995年的《私人证券诉讼改革法案》中包含“前瞻性陈述”，其中涉及实质性风险和不确定性，包括有关公司候选产品的发展状况的陈述，公司产品候选人的潜在优势和治疗潜力，计划与监管机构的计划会议以及临床临床审查数据的可用性。本新闻稿中包含的所有声明，除了历史事实的陈述外，包括有关公司战略，未来运营，未来财务状况，前景，计划和管理目标的陈述，都是前瞻性陈述。单词“预期”，“相信”，“继续”，“可以”，“估计”，“期望”，“预期”，“打算”，“五月”，“计划”，“计划”，“潜在”，“预测”，“项目”，“项目”，“应该”，“目标”，“意志”，“意志”，“意志”和类似的表达方式，并不打算识别出远见的陈述，全部识别这些概述的陈述，这些陈述都包含这些识别的单词。任何前瞻性陈述均基于管理层对未来事件的当前期望，并受到许多风险和不确定性，这些风险和不确定性可能导致实际结果与此类前瞻性陈述中所提出的或暗示的陈述具有物质上和不利的差异。讨论其他风险和不确定性以及其他重要因素，其中任何一个可能导致公司的实际结果与前瞻性陈述中包含的结果有所不同，请参见“风险因素”部分，以及对公司最近与证券交易委员会提交的潜在风险，不确定性和其他重要因素的讨论。这些风险和不确定性包括但不限于与Fulcrum获得和维持FDA和其他监管机构必要批准的能力相关的风险；继续在临床试验中推进其候选产品；对预期的时间表或根本启动和注册临床试验；正确估计公司候选产品的潜在患者人数和/或市场；在临床前研究和/或Losmapimod及其其他候选产品的临床前研究和/或较早的临床试验中发现的阳性结果；获得，维护或保护与其产品候选人有关的知识产权；管理费用；并筹集实现其业务目标所需的大量额外资本。此外，本新闻稿中包含的前瞻性陈述代表了本人截至此日期的观点，不应依靠代表公司的观点，截至此日期之后的任何日期。公司预计随后的事件和发展将导致公司的观点改变。但是，尽管公司可以选择在将来的某个时候更新这些前瞻性陈述，但该公司明确否认了任何这样做的义务。
losmapimod，一种p38小分子抑制剂，有选择地抑制dux4程序，而没有负面影响FSHD
•FSHD是由D4Z4基因座失去抑制作用引起的，导致骨骼肌中异常DUX4表达，基因表达编程改变和肌肉纤维死亡。•使用优化的MyoTube培养条件，我们将p38 MAPK确定为DUX4表达的关键调节剂。•我们观察到，用p38α/β抑制剂losmapimod治疗导致FSHD患者衍生的肌管中DUX4表达，活性和细胞死亡的降低，对肌发生的影响很小。•RNA-seq研究表明，用Losmapimod处理后，只有少数基因被差异表达，其中约有90％是DUX4的靶标，对肌原编程的主要驱动因素没有负面影响。•体外发现突出了洛斯马皮莫德对FSHD治疗的潜力，这种疾病今天没有批准的疗法。
维生素D3抑制p38 MAPK和与衰老相关的炎症介质分泌，衰老成纤维细胞会影响衰老期间免疫反应的
fi g u r e 2 1,25（OH）2 D 3抑制成纤维细胞中衰老相关的介体和阻滞p38 MAPK。非元素和衰老成纤维细胞用10 nm 1,25（OH）2 d 3进行7天处理。（a）使用细胞仪珠阵列（n = 7）进行CCL2，IL-6和IL-8的定量。7天后计数非元素和衰老细胞的细胞数量，并根据其非年代对照组的细胞数成比例地调节衰老细胞上清液中的细胞数和浓度。（b）使用Western blot（c）（c）累积数据（n = 9）的Phosho-P38 MAPK（P-P38），总P38 MAPK和GAPDH的代表性印迹。数据表示为平均值±SEM，并使用单向方差分析和Dunn的多重比较测试进行比较。*p≤0.05; **p≤0.01; ***p≤0.001。
原始研究ARHGAP6通过Rhoa-Rock1-p38 MAPK信号促进铁毒性抑制乳腺癌肿瘤的生长
背景：铁铁作用是一种不同的铁细胞死亡形式，是由于活性氧（ROS）的产生引起的严重脂质过氧化引起的。乳腺癌患者的生存与Rho鸟苷三磷酸酶水解酶（GTPase）活化蛋白6（ARHGAP6）的肿瘤抑制特性相关。这项研究研究了ARHGAP6对乳腺癌螺栓吞噬作用的影响和机制。方法：使用定量RT-PCR，Western印迹和免疫荧光染色，在基因表达数据集，癌组织样品和细胞中检测到ARHGAP6表达。ARHGAP6。使用5-乙基-2-脱氧尿苷（EDU）测定法测量细胞增殖，并使用LDH细胞毒性测定法测定细胞死亡率。As indicators of ferroptosis, Fe 2+ ion content, lipid ROS, glutathione peroxidase 4 (GPX4), ChaC glutathione specific gamma-glutamylcyclotransferase 1 (CHAC1), prostaglandin-endoperoxide synthase 2 (PTGS2), solute car- rier family 7 member 11 (SLC7A11), and评估了酰基-COA合成酶长链家族成员4（ACSL4）水平。结果：在癌症组织和细胞中，ARHGAP6显然被下调。ARHGAP6的过表达降低了细胞增殖，细胞死亡升高和脂质ROS，降低了GPX4和SLC7A11，PTGS2，ACSL4和CHAC1增加，并抑制了癌细胞中的RhoA/Rock1和P38 MAPK信号。ARHGAP6敲低与ARHGAP6过表达相反的影响。ARHGAP6 mRNA水平与肿瘤组织中的铁凋亡指标呈正相关。p38 signaling抑制逆转了arhgap6敲低对逆转录病的影响，而rhoa/rock1信号抑制作用损害了arhgap6对p38 mapk信号传导的影响。在小鼠模型中，ARHGAP6以及诱导肌毒死剂RSL3合作的促进性铁氧作用增强并抑制了癌细胞的肿瘤生长。结论：这项研究表明，ARHGAP6通过通过RhoA/Rock1/p38 MAPK信号传递肿瘤来抑制乳腺癌的肿瘤生长。将ARHGAP6与诱导脂肪毒剂诱导剂相结合可能是乳腺癌治疗的有前途的治疗策略。
p38抑制剂对鸡肌干细胞增殖的影响，并分化为肌肉和脂肪
目的：抑制p38有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）信号通路延迟分化并增加大多数物种中肌肉干细胞的增殖。在这里，我们旨在研究p38抑制剂（p38i）治疗对鸡肌干细胞增殖和分化的影响。方法：在胚胎第18天，从Hy-Line棕色鸡肉胚胎的肌肉组织中收集鸡肉干细胞，然后通过预制方法分离。细胞在补充二甲基亚氧化二甲基氧化二甲基氧化物或1、10、20μMP38I的生长培养基中培养4天，然后取代多达4个传递。通过分化培养基诱导了3天的分化。每次处理3次。结果：配对框7基因和肌源性因子5基因的增殖和mRNA表达以及p38-preated培养物中肌源分化标志物基因肌生成蛋白的mRNA表达明显高于对照（p <0.05），但在肌蛋白重链中的免疫染色和mRNA表达并不重要（MHC）。分化细胞培养物中累积的脂质液滴的油红O染色显示，p38-WERACETAL培养物中的脂质密度高于对照。然而，两组之间的掺杂标记基因基因过氧化物酶体增殖物激活受体伽马的表达并没有显着差异。结论：鸡肌干细胞中的p38抑制作用可改善细胞的增殖，但是对肌原性分化和脂质积累的影响需要进行其他分析。需要对鸡肉P38-MAPK途径进行进一步的研究，以了解肌肉和脂肪发育机制。
JAC1 靶向 YY1 介导的 JWA/p38 MAPK 信号传导以抑制 TNBC 中的增殖并诱导细胞凋亡
以剂量依赖性方式调节，同时，JAC1处理MDA-MB-231和SUM1315细胞24h后，Bax和cleaved-caspase3均上调（图3E）。细胞周期测定显示，用5 mM JAC1处理两种TNBC细胞24h后，G1期细胞增多，S期细胞明显减少。此外，JAC1对细胞周期阻滞的影响在SUM1315细胞中比在MDA-MB-231细胞中更敏感（图3F-I）。当用JAC1处理TNBC细胞24h时，p21和CDK6（不是CDK4）的表达增加，但cyclin D1被明显抑制（图3J）。数据还显示JAC1对p21的作用比对cyclin D1更敏感。综上所述，这些结果表明 JAC1 在细胞凋亡和细胞周期停滞中发挥双重作用。