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E3泛素蛋白连接酶lincr放大了tlr- ...
摘要：通过激活诸如MAP激酶和NF-κB信号途径等细胞内信号传导途径的激活，类似Toll样受体（TLR）诱导先天免疫反应，并在针对细菌或病毒感染的宿主防御中起重要作用。同时，TLR信号的过度激活导致各种炎症性疾病，包括自身免疫性疾病。TLR信号传导以平衡最佳免疫反应和炎症。但是，其平衡机制尚未完全理解。在这项研究中，我们将E3泛素连接酶lincr/ neurl3识别为TLR信号传导的关键调节剂。在有效的细胞中，因激动剂诱导的TLR3，TLR4和TLR5引起的JNK和p38 MAPK的持续激活显然被减弱。与这些观察结果一致，TLR诱导的一系列炎性细胞因子的产生显着减弱，这表明LINCR通过促进JNK和P38的激活来积极调节先天免疫反应。有趣的是，我们进一步的机械研究确定了MAP激酶的负调节剂MAPK磷酸酶-1（MKP1），是LINCR的泛素化靶标。因此，我们的结果表明，通过平衡LINCR（阳性调节剂）和MKP1（阴性调节器），TLR可以激活MAP激酶途径，这可能有助于诱导最佳免疫反应。
尼日利亚24-59个月儿童的粮食不安全和幼儿发展：健康不平等社会决定因素的多层次混合效应
持续的病理心肌肥大会导致心力衰竭（HF）；一个重大的健康问题影响了全球大部分人口。在HF中，肽素II（UII）的循环水平有明显的升高，但目前尚不清楚这是否是肥大的结果，还是高水平的高水平有助于肥大的发展。这项研究的目的是研究UII及其受体UT在心脏肥大发展中的作用和所涉及的信号分子。室心肌细胞用200nm UII处理48小时，并通过长度/宽度（L/W）比的测量来定量肥大。UII导致L/W比的变化从4.53±0.10到3.99±0.06； （p <0.0001）48小时后。响应由UT-Antagonist SB657510（1μm）逆转。UT受体激活导致通过Western印迹测量的ERK1/2，P38和CAMKII信号传导途径的激活；这些参与肥大的诱导。JNK不参与。此外，ERK1/2，P38和CAMKII抑制剂完全阻断了UII诱导的肥大。肌质网（SR）Ca 2+渗出症在分离的心肌细胞中研究。SR Ca 2+渗出没有显着增加。我们的结果表明，MAPK和CAMKII信号通路的激活与对UII的肥厚反应有关。总的来说，我们的数据表明，增加的循环UII可能有助于左心室肥大的发展和对UII/UT受体系统的药物抑制作用，可能证明有益于减少心脏病中的不良重塑和减轻收缩功能障碍。
索乐匹尼布(Syk) ITP治疗领域新希望
SYHX1901 JAK/Syk 抑制剂 石药集团 斑块状银屑病 ; 白癜风 / II 期 类风湿性关节炎 ; 系统性红斑狼疮 / I 期 TOP1288 p38 MAPK/Src/Syk 抑制剂 TopiVert 溃疡性结肠炎 II 期 / cevidoplenib Syk 抑制剂 Genosco 免疫性血小板减少症 ; 类风湿性关节炎 II 期 / lanraplenib Syk 抑制剂 吉利德 干燥综合征 ; 狼疮性肾炎 ; 急性髓系白血病 II 期 / mivavotinib Syk/Flt3 抑制剂 Calithera Biosciences 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 II 期 /
在计算机分子靶标预测中，将甲苯达唑公布为有效的MAPK14抑制剂
多药理学的概念涉及药物与多个分子靶标的相互作用。它为重新利用已经批准的药物提供了一个独特的机会，以针对涉及人类疾病的关键因素。在此，我们使用了一种硅靶预测算法来研究甲苯达唑的作用机理，甲苯达唑（一种抗固有药物）目前在治疗脑肿瘤方面已重新使用。首先，我们确定了甲苯二唑在体外降低了胶质母细胞瘤细胞的活力（IC 50值范围从288 n m至2.1 µm）。与正常的脑组织相比，我们在硅藻甲甲苯唑的21个推定的分子靶标公开了21个推定的分子靶标，其中包括12种显着上调的蛋白质（倍数变化> 1.5; p <0.0001）。量化实验是对参与CER生物学的三个主要激酶进行的：ABL1，MAPK1/ERK2和MAPK14/P38 a。mebendazole可以抑制这些激酶在剂量依赖性的体外的活性，对MAPK14的效力很高（IC 50 = 104 46 n m）。其与MAPK14的直接结合在体外得到了进一步验证，并且在活胶质母细胞瘤细胞中确定了MAPK14激酶活性的抑制作用。对生物物理数据的共识，分子建模表明，甲苯达唑能够结合MAPK14的催化位点。最后，基因沉默表明MAPK14参与胶质母细胞瘤肿瘤球体生长和对甲苯二唑治疗的反应。它还为新型MAPK14/p38 A抑制剂的发展开辟了新的途径。这项研究很高，因此很高的是MAPK14在甲苯二唑作用机理中的作用，并为MAPK14在脑肿瘤中的药理学靶向提供了进一步的理由。
SRT-015：NASH治疗的新型Ask1抑制剂
srt-015是一种新型的小分子抑制剂，凋亡信号调节激酶1（Ask1）。ask1是一种无处不在的氧化还原敏感激酶，被包括氧化应激和脂肪毒性的病理刺激激活1。ask1位于细胞质和线粒体中，通常由抗氧化剂蛋白（包括硫氧还蛋白1）和线粒体2中的硫氧还蛋白2结合和抑制。如下所示，不同的应激刺激会诱导活性氧（ROS），从而导致硫氧还蛋白与Ask1的氧化和解离，从而导致Ask1激活。反过来，激活的ASK1诱导JNK和p38的磷酸化和激活下游激酶Cascades 3导致凋亡，炎症和纤维化，这是NASH的所有关键组成部分。
DNA修复激酶ATM调节CD13表达和细胞迁移
从经典上讲，ATM以其在感测双链DNA断裂中的作用而闻名，随后发出了修复信号。ATM的非规范作用包括转录沉默，铁铁作用，自噬和血管生成。通过p38信号传导，由ATM信号传导介导的血管生成已被证明是独立的。独立地，p38信号传导已显示出上调金属蛋白酶表达，包括MMP-2和MMP-9，尽管目前尚不清楚这是否与ATM相关。在这里，我们证明了ATM调节蛋白质水平的氨基肽酶-N（CD13/APN/ANPEP）。使用“ Wildtype”（WT）和敲除（KO）共济失调通过蛋白质印迹通过“ Wildtype”（WT）和基因敲除（KO）共济失调，可以通过蛋白质印迹观察到ATM活性和CD13蛋白表达之间的正相关。用ATM抑制剂（ATMI; KU55933）处理神经母细胞瘤癌细胞sh-Sy5y以及AT-WT细胞时所显示的相同效果。但是，QPCR以及Hu等人的公开可用的RNASEQ数据。（J.Clin。Invest。，2021，131，e139333）表明CD13的mRNA水平没有变化，这表明ATM通过控制蛋白质降解来调节CD13水平。这进一步支持了这样一种观察结果，即与蛋白酶体抑制剂一起孵育导致用ATMI处理的细胞中CD13蛋白水平的恢复。迁移分析显示ATM和CD13抑制作用会损害迁移，在合并时未观察到其他效果。这表明了上皮作用，并且两种蛋白质都可能在影响细胞迁移的相同信号通路中起作用。这项工作表明ATM和CD13之间存在新的功能相互作用，这表明ATM可能会负调节CD13的降解，并随后细胞迁移。
和PKC刺激的粒细胞来自多个SCLE
引言多发性硬化症（MS）是一种慢性免疫介导的中枢神经系统（CNS）的炎症性疾病。MS的关键特征是CNS中的白细胞流动和血脑屏障（BBB）完整性的丧失，导致氧化损伤和渗透性。1-5先天免疫系统的作用似乎在慢性退行性疾病（例如MS）中相关。氧化应激是氧化物种和抗氧化剂反应之间的不平衡的状态，与MS的发病机理有关。过多的ROS产生在脱髓鞘，轴突/神经元损伤和BBB完整性调制中起着至关重要的作用。4，6-11在神经退行性疾病中，ROS的主要发生器是NADPH-氧化酶（NOX），一种由几种通过p38
2023 年瑞士生物技术报告 (PDF)
我代表《2023 年瑞士生物技术报告》的所有合作伙伴，鼓励您深入研究今年报告中的文章，每篇文章都从不同的角度探讨了“全球挑战的有效解决方案”这一主要主题。它们强调了成功案例、国际合作的力量、分享成果和经验的精神，以及瑞士作为国际研发中心可以提供的好处，拥有丰富的人才资源和有效推进研发项目所需的所有利益相关者（见对 Amit Munshi 的采访，第 42 页）。这包括全球 CDMO（例如 Bachem，SIX 瑞士交易所文章，第 38 页）、参与国际联盟的积极监管机构（见 Swissmedic 文章，第 40 页），还有许多合作伙伴探索医疗保健以外的生物技术创新的力量（见 SATW 文章，第 26 页和 scienceindustries 文章，第 30 页）。
2023 年 EP 活动报告
赤道原则旨在适用于遵守该原则的 EPFI 和一系列特定“范围内”金融交易。但是，人们也认识到，如果一个或多个 EPFI 参与范围内交易，对项目和收益的使用提出了要求，则其他融资方可能会参与为项目提供资金，通常包括非 EPFI。以这种方式共同融资可以实现知识转移、意识、学习和良好实践的共享。随着积极的共同融资经验的积累，这种影响有助于增加 EPFI 的数量（见第 38 页关于会员资格）。此外，赤道原则交易通过提高借款人、承包商、供应商和工人的意识，建立了有效管理环境和社会风险的理解和能力，这样，在赤道原则融资偿还或项目完成后很长一段时间内，良好的实践仍然具有重要的遗产意义。
大规模 CRISPR–Cas9 筛选揭示 B7 的新调控因子
摘要 背景 尽管基于 B7 同源物 3 蛋白 (B7-H3) 的免疫疗法取得了进展，但耐药性的产生仍然是临床上的主要问题。B7-H3 表达的异质性和新出现的缺失是靶向治疗中耐药性和治疗失败的主要原因，这揭示了迫切需要阐明调节 B7-H3 表达的潜在机制。在本研究中，我们确定并探讨了转录因子 SPT20 同源物 (SP20H) 在 B7-H3 表达和肿瘤进展中的关键作用。 方法 在这里，我们进行了基于 CRISPR/Cas9 的基因组规模功能丧失筛选，以确定人卵巢癌细胞中 B7-H3 的调节因子。通过 RNA 测序揭示了 SP20H 敲除改变的信号通路。使用体外功能丧失和功能获得分析验证了 SP20H 在 B7-H3 表达中的调控作用和机制。在荷瘤小鼠中评估了抑制 SP20H 对肿瘤生长的影响和抗 B7-H3 治疗的疗效。结果我们确定 SUPT20H (SP20H) 是各种癌细胞中 B7-H3 表达的负调节剂，而 eIF4E 是正调节剂。此外，我们还提供了证据，表明肿瘤细胞中的 SP20H 缺失或 TNF- α 刺激会组成性激活 p38 MAPK-eIF4E 信号传导，从而上调 B7-H3 表达。SP20H 缺失在体内和体外均上调 B7-H3 表达。此外，SP20H 缺失可显著抑制肿瘤生长并增加肿瘤微环境中免疫细胞的浸润。更重要的是，与对照组相比，针对 B7-H3 的抗体-药物偶联物对 SP20H 缺陷型肿瘤表现出更优异的抗肿瘤性能。结论 p38 MAPK-eIF4E 信号的激活是肿瘤细胞转录起始和 B7-H3 蛋白表达的关键事件。SP20H 基因靶向可上调靶抗原表达，使肿瘤对抗 B7-H3 治疗敏感。总之，我们的研究结果为 B7-H3 表达的潜在机制提供了新的见解，并为现有的针对 B7-H3 的抗体靶向治疗引入了潜在的协同靶点。