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4-羟基-2-壬烯醛通过抑制 Xpo1 并促进细胞核中的蛋白水解途径，导致 p62 在细胞核中积累
p62 是一种参与选择性自噬的衔接蛋白，正常情况下主要存在于细胞质中。由于 p62 具有核定位信号 (NLS) 和核输出信号，因此有人认为 p62 在细胞核和细胞质之间穿梭。我们研究了内源性脂质过氧化产物 4-羟基壬烯醛 (4-HNE) 对小鼠胚胎成纤维细胞内 p62 分布的影响。我们发现 4-HNE 处理会导致 p62 从细胞质易位到细胞核。进一步分析表明，4-HNE 直接与输出蛋白-1 (Xpo1) 结合，后者是各种蛋白质核输出所必需的蛋白质。进一步分析发现 4-HNE 以 p62 依赖的方式增强了核内 EGFP- NLS-CL1 降解。我们的结果表明，4-HNE 通过抑制 Xpo1 改变了 p62 定位到细胞核，并可能影响核内蛋白质的质量控制。
钩端多糖通过上调巨噬细胞中自噬适配器p62和NRF2信号的上调
钩端螺旋体是导致钩端螺旋体病的致病细菌，这是一种世界范围内的人畜共患病。所有脊椎动物都可以被感染，某些物种像人类易受疾病的影响，而小鼠等啮齿动物具有抗性并成为无症状的肾载体。诱导性是隐形细菌，已知可以逃避几种免疫识别途径并抵抗杀死机制。我们最近发表说，钩端螺旋体可以在细胞内生存并退出巨噬细胞，避免了Xenophapy，这是一种自噬的病原体靶向形式。有趣的是，后者是经常被细菌KAKE的抗菌机制之一，以逃避宿主的免疫反应。在这项研究中，我们探讨了钩端螺旋体是否颠覆了自噬的关键分子参与者以促进感染。我们在胶噬细胞中表明，钩端螺旋体触发了自噬适应器p62在类似点状结构中的特定积累，而不会改变自噬型号。我们证明了钩端螺旋体诱导的p62积聚是一种被动机制，具体取决于通过TLR4/TLR2信号传导的钩端螺旋力毒力因子LPS信号。p62是一种中央多效性蛋白，也通过转移因子的易位介导细胞应激和死亡。我们证明了瘦素驱动的p62的积累诱导了转录因子NRF2的易位，这是抗氧化剂反应中的关键参与者。然而，钩端螺旋体感染的NRF2易位并未像抗氧化反应中所预期的那样导致，但抑制了炎性介质的生产，例如Inos/NOOS/NO，TNF和IL6。©2023作者。总体而言，这些发现突出了一种与LPS和p62/NRF2信号相关的新型无源细菌机制，该机制减少了炎症并有助于诱导性的隐身性。由Elsevier Masson SAS代表Pasteur Inster出版。这是CC BY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）下的开放访问文章。
PRRSV通过双自噬受体P62和CCT2降低MDA5，以逃避抗病毒先天免疫
猪繁殖和呼吸综合征病毒（PRRSV）是一种主要的经济性病原体，已经发展了各种逃避先天免疫力的策略。抗病毒干扰素的下调在很大程度上通过利用细胞质黑色素瘤分化相关基因5（MDA5）来促进PRRSV免疫抗性，这是一种感受病毒RNA的受体。在这项研究中，观察到PRRSV感染中猪MDA5的下调转录和表达水平，并探索了详细的机制。我们发现，由于两个因素，p62和MDA5之间的相互作用得到了增强：上调的激酶CK2α和K63泛素化磷酸化受体p62的磷酸化修饰和由e3 Ubiquitinase Trim21催化的猪MDA5催化的猪MDA5的K63泛素化。由于这些修改，触发了经典的p62介导的自噬。此外，猪MDA5与含有TCP1亚基2（CCT2）的伴侣蛋白相互作用，该伴侣通过PRRSV NSP3增强。这种相互作用促进了独立于泛素化的MDA5-CCT2-NSP3的骨料形成和自噬清除率。总而言之，通过两种自噬途径在PRRSV感染中发生了增强的MDA5降解：MDA5与自噬受体p62和凝集受体CCT2的结合，导致强烈的先天免疫抑制。这项研究揭示了PRRSV感染中免疫逃避的一种新型机制，并为开发新疫苗或治疗策略提供了基本见解。
GO-CHL通过SQSTM1/p62介导的自噬调制
这是根据Creative Commons归因许可条款（https://creativecommons.org/licenses/4.0）的开放访问工作。请注意，重复使用，重新分配和复制尤其要求作者和来源被记住，并且单个图形可能需要特别法律规定。该许可受Beilstein档案术语和条件的约束：https：//www.beilstein-archives.org/xiv/terms。这项工作的确定版本可以在https://doi.org/10.3762/bxiv.2024.58.v1
2024; 20(15): 6181-6206. doi: 10.7150/ijbs.103187 综述 癌症中自噬与 Nrf2 信号之间的相互作用：从生物学到临床应用
自噬是一种分解代谢过程，在整个进化过程中一直被保留，用于降解和回收细胞成分和受损细胞器。自噬在各种应激条件下被激活，例如营养缺乏、病毒感染和基因毒性应激，并与其他应激反应途径协同作用，以减轻氧化损伤并维持细胞稳态。其中一种途径是 Nrf2-Keap1-ARE 信号轴，它作为一种内在的抗氧化防御机制，与癌症化学预防、肿瘤进展和耐药性有关。最近的研究发现了自噬受损（由自噬受体蛋白 p62 介导）与 Nrf2 通路激活之间的联系。具体而言，p62 通过选择性自噬促进 Keap1 降解，导致 Nrf2 易位到细胞核中，在那里它转录激活下游抗氧化酶表达，从而保护细胞免受氧化应激。此外，Nrf2 还调控 p62 的转录，从而建立起 p62、Keap1 和 Nrf2 之间的正反馈回路，增强对细胞的保护作用。本文旨在全面综述 Nrf2 和自噬在癌症进展中的作用、Nrf2 通路与自噬之间的调控相互作用以及 Nrf2-自噬信号轴在癌症治疗中的潜在应用。
三甲胺 N-氧化物通过 PI3K/A 调节低密度脂蛋白诱导的血管平滑肌细胞自噬，促进动脉粥样硬化
摘要 本研究旨在研究氧化三甲胺(TMAO)调控自噬促进动脉粥样硬化(AS)发生发展的作用机制。以ox-LDL处理血管平滑肌细胞(VSMCs)建立AS体外模型，采用CCK-8试剂盒检测VSMCs吸光度(OD)值，采用透射电子显微镜(TEM)监测自噬体，采用Western印迹法(WB)检测Beclin-1、p62、LC3、α-SMA、SM22-α、OPN、PI3K、AKT、mTOR、p-PI3K、p-AKT、p-mTOR蛋白表达。采用实时荧光定量PCR（RT-qPCR）检测α-SMA、SM22-α、OPN、PI3K、AKT、mTOR、Beclin-1、p62、LC3基因表达；采用Transwell小室实验检测VSMCs迁移能力；采用油红O染色法对VSMCs内脂滴进行染色。TMAO明显促进自噬抑制和AS表型转化，TMAO+ox-LDL组p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT、p-mTOR/mTOR、p62蛋白表达高于ox-LDL组，Beclin-1和LC3低于ox-LDL组。 TMAO+ox-LDL组PI3K、AKT、mTOR、p62基因表达量高于ox-LDL组，而Beclin-1、LC3基因表达量低于ox-LDL组。LY294002的干预可逆转相应蛋白和基因的调控。该研究证实TMAO可通过激活PI3K/AKT/mTOR通路促进AS的自噬抑制，为临床诊断方法的改进和AS靶向药物的研发提供可靠依据。(Int Heart J 2023; 64: 462-469) 关键词：PI3K/AKT/mTOR信号，自噬体
携带EGFR突变的小细胞肺癌患者
抽象背景二甲双胍（MET）是2型糖尿病的一线治疗方法，在治疗各种疾病（例如心血管疾病，神经退行性疾病，癌症和衰老）中起着有效的作用。然而，依赖MET的抗肿瘤免疫的潜在机制仍有待阐明。方法Mitotempo是线粒体超氧化物的清道夫，废除了MET的抗肿瘤作用，但没有消除抗编程细胞死亡（PD-1）抗体（AB）治疗。因此，我们研究了遇到的抗肿瘤效应的机制。葡萄糖转运蛋白（GLUT）-1，线粒体活性氧（MTROS），干扰素（IFN）-γ，Ki67，自噬标记，NF-E2相关因子2（NRF2）的激活标记和乳腺脂蛋白复合物1（Mammaycin Confictrc 1（Mimamalian Infilc）1（mmAMAMAYCINC）1（MIMMAYCIN COFFILC 1）通过流式细胞仪分析检查淋巴细胞（CD8TIT）。此外，还使用有条件的NRF2和p62小鼠来检测这些标记，并监测体内肿瘤生长。对CD8TIT和肿瘤细胞进行 RNA测序。 黑色素瘤细胞含有IFN-γ受体（IFNγR）细胞质域缺失突变体过表达，并用于使用Seahorse Flux分析仪来表征这些肿瘤细胞的代谢谱。 结果MET给药可提高MTROS和细胞表面Glut-1，从而导致CD8TIT中的IFN-γ产生。 mtros以糖酵解依赖性方式激活NRF2，从而诱导自噬，谷氨酰胺溶解，mTORC1和p62/sqSTM1的激活。RNA测序。黑色素瘤细胞含有IFN-γ受体（IFNγR）细胞质域缺失突变体过表达，并用于使用Seahorse Flux分析仪来表征这些肿瘤细胞的代谢谱。结果MET给药可提高MTROS和细胞表面Glut-1，从而导致CD8TIT中的IFN-γ产生。mtros以糖酵解依赖性方式激活NRF2，从而诱导自噬，谷氨酰胺溶解，mTORC1和p62/sqSTM1的激活。在丝氨酸351（p-p62（S351））上，p62的MTORC1依赖性磷酸化也参与了NRF2的激活。CD8TIT中NRF2的条件缺失消除了MTORC1激活和抗肿瘤免疫。 与抗PD-1 AB的作用协同作用，满足CD8TIT增殖和IFN-γ分泌，从而导致肿瘤细胞中糖酵解和氧化磷酸化的降低。 因此，在CD8TIT中，GLUT-1以及活化的树突状细胞的扩展升高。 此外，缺乏IFNγR信号的肿瘤细胞消除了CD8TIT的IFN-γ的产生和增殖。CD8TIT中NRF2的条件缺失消除了MTORC1激活和抗肿瘤免疫。与抗PD-1 AB的作用协同作用，满足CD8TIT增殖和IFN-γ分泌，从而导致肿瘤细胞中糖酵解和氧化磷酸化的降低。因此，在CD8TIT中，GLUT-1以及活化的树突状细胞的扩展升高。此外，缺乏IFNγR信号的肿瘤细胞消除了CD8TIT的IFN-γ的产生和增殖。
抑制ULK1/2介导的自噬增强抗原加工和表现 ARC-9：一项评估基于伊特鲁马德的治疗组合的随机研究
图2。与STK11 WT肿瘤相比， STK11MUT/DEL NSCLC具有ULK介导的自噬水平升高。 （a）用biorender.com创建的大噬细胞的示意图。 与STK11野生型（WT）肿瘤相比，具有已知致病性STK11突变的NSCLC肿瘤具有更高水平的ULK1复合基因[1]。 ULK1复合分数使用SSGSEA方法计算[7]。 （C）STK11 WT，STK11敲除（KO）和STK11突变体（MUT）NSCLC细胞系中的LKB1和P62蛋白水平。 图4。 ULK1和ULK2的双重敲除可降低自噬并增加STK11MUT NSCLC A549细胞中的APM。 （a）ULK DKO将PATG14降低至无法检测的水平，表明对ULK介导的自噬完全抑制。 （b）ULK1单个KO和ULK DKO增加了p62，但随着DKO的增加，dKO的增加表明自噬抑制更强。 （c）ULK DKO在蛋白质水平上增加了PSMB8成熟/前体比率。 （d）ULK DKO增加了细胞表面HLA-A，b，c。 需要ULK1/2的双重敲除以完全抑制ULK介导的自噬并增加抗原加工和表现机制。STK11MUT/DEL NSCLC具有ULK介导的自噬水平升高。（a）用biorender.com创建的大噬细胞的示意图。与STK11野生型（WT）肿瘤相比，具有已知致病性STK11突变的NSCLC肿瘤具有更高水平的ULK1复合基因[1]。ULK1复合分数使用SSGSEA方法计算[7]。 （C）STK11 WT，STK11敲除（KO）和STK11突变体（MUT）NSCLC细胞系中的LKB1和P62蛋白水平。 图4。 ULK1和ULK2的双重敲除可降低自噬并增加STK11MUT NSCLC A549细胞中的APM。 （a）ULK DKO将PATG14降低至无法检测的水平，表明对ULK介导的自噬完全抑制。 （b）ULK1单个KO和ULK DKO增加了p62，但随着DKO的增加，dKO的增加表明自噬抑制更强。 （c）ULK DKO在蛋白质水平上增加了PSMB8成熟/前体比率。 （d）ULK DKO增加了细胞表面HLA-A，b，c。 需要ULK1/2的双重敲除以完全抑制ULK介导的自噬并增加抗原加工和表现机制。ULK1复合分数使用SSGSEA方法计算[7]。（C）STK11 WT，STK11敲除（KO）和STK11突变体（MUT）NSCLC细胞系中的LKB1和P62蛋白水平。图4。ULK1和ULK2的双重敲除可降低自噬并增加STK11MUT NSCLC A549细胞中的APM。（a）ULK DKO将PATG14降低至无法检测的水平，表明对ULK介导的自噬完全抑制。（b）ULK1单个KO和ULK DKO增加了p62，但随着DKO的增加，dKO的增加表明自噬抑制更强。（c）ULK DKO在蛋白质水平上增加了PSMB8成熟/前体比率。（d）ULK DKO增加了细胞表面HLA-A，b，c。需要ULK1/2的双重敲除以完全抑制ULK介导的自噬并增加抗原加工和表现机制。
氧化应激，自噬和...
摘要：神经退行性疾病的发作涉及病理机制的复杂相互作用，包括蛋白质聚集，氧化应激和自噬受损。本综述着重于神经退行性疾病中氧化应激与自噬之间的复杂联系，突出了自噬作为疾病发病机理的关键。活性氧（ROS）在细胞稳态和自噬调节中起双重作用，并破坏了氧化还原信号导致神经变性的氧化物。NRF2途径的激活代表了一种关键的抗氧化剂机制，而自噬通过降解改变的细胞成分来保持细胞稳态。p62/SQSTM1，NRF2和KEAP1之间的相互作用是细胞应激反应必不可少的调节途径，其失调会导致自噬和骨料积累受损。靶向NRF2 -P62/SQSTM1途径有望治疗干预，减轻氧化应激和保留细胞功能。此外，本综述探讨了内源性大麻素系统与NRF2信号传导的潜在协同作用。需要进一步的研究来阐明所涉及的分子机制并制定针对神经变性的有效治疗策略。
trim32通过增强K63- ...
铁凋亡被认为是脊髓损伤（SCI）激活的细胞死亡途径之一。然而，管理此过程的确切调节机制仍然鲜为人知。在这里，这项研究确定了TRIM32，一种E3泛素连接酶，是神经元铁毒性神经元的关键增强子。trim32通过加速GPX4的降解来促进神经元萎缩，这是甲状腺毒性的必不可少的抑制剂。神经元中TRIM32的条件缺失显着抑制神经元的铁肿瘤并促进神经元存活，最终改善了SCI后小鼠运动功能恢复。然而，TRIM32的过表达表现出严重的神经元丧失和行为功能差，可能会因抑制剂liproxstatin-1而减弱。从机械上讲，TRIM32与GPX4相互作用，在K107处促进了GPX4的K63连接的泛素化修饰，从而增强了GPX4的p62依赖性自噬降解。此外，ROS-ATM-CHK2信号通路在S55处磷酸化的TRIM32，进一步导致SCI后GPX4泛素化和降解以及随后的神经元肥胖病，表明ROS和TRIM32之间的阳性反馈回路循环循环。在临床上，SCI患者可显着促进脂质过氧化。这些发现表明，TRIM32是一种神经元螺氏凋亡增强剂，在SCI后通过促进K63连接的泛素化和随后的p62依赖性自载体脱离GPX4的GPX4，对小鼠的神经元存活和运动型恢复有害。