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II 型 RAF 抑制剂托沃拉非尼在复发/难治性儿童低级别胶质瘤 (pLGG) 中的应用：II 期 FIR 中生长速度可逆性降低
1 美国宾夕法尼亚州费城宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院费城儿童医院儿科肿瘤科；2 美国伊利诺伊州芝加哥安与罗伯特 H. 卢里儿童医院；3 澳大利亚新南威尔士州兰德威克悉尼儿童医院儿童癌症中心；4 澳大利亚新南威尔士州悉尼新南威尔士大学洛伊癌症研究中心儿童癌症研究所；5 澳大利亚新南威尔士州悉尼新南威尔士大学临床医学院；6 美国华盛顿特区儿童国家医院；7 丹麦哥本哈根哥本哈根大学医院 - Rigshospitalet 儿科和青少年医学部；8 荷兰乌得勒支马克西玛公主儿科肿瘤中心；9 澳大利亚昆士兰州南布里斯班昆士兰儿童健康医院和健康服务中心； 10 瑞士苏黎世大学儿童医院肿瘤科；11 美国纽约州纽约市纽约大学朗格尼健康中心；12 加拿大魁北克省魁北克市拉瓦尔大学儿童太阳中心儿科；13 美国加利福尼亚州旧金山市加利福尼亚大学神经内科、神经外科和儿科系；14 美国加利福尼亚州布里斯班 Day One Biopharmaceuticals；15 美国北卡罗来纳州达勒姆市杜克大学
靶向治疗的分子表征
在过去十年中，在儿童低级别胶质瘤 (pLGG) 中可靶向病变的发现方面取得了重大进展。这些肿瘤占所有儿童脑肿瘤的 30-50%，通常预后良好。最新的 2021 年 WHO 对 pLGG 的分类非常重视分子表征，因为它对预后、诊断、管理和潜在的靶向治疗具有重要意义。随着分子诊断技术的进步和新应用，pLGG 的分子表征表明，在显微镜下看起来相似的肿瘤可能具有不同的遗传和分子特征。因此，新的分类系统根据这些特征将 pLGG 分为几种不同的亚型，从而能够根据每个肿瘤中存在的特定遗传和分子异常制定更准确的诊断和个性化治疗策略。这种方法对于改善 pLGG 患者的治疗结果具有巨大的希望，凸显了最近在可靶向病变的发现方面取得突破的重要性。
MAPK 抑制治疗儿童低级别胶质瘤的耐药性、反弹和复发再生长模式：一种改进的德尔菲法，用于建立基于国际共识的定义——国际儿童低级别胶质瘤联盟
摘要 儿童低级别胶质瘤 (pLGG) 是最常见的儿童脑肿瘤组。当无法进行根治性切除时，其自然病程是一种慢性疾病，肿瘤稳定期和肿瘤进展期交替出现。虽然总体存活率很高，但许多患者会经历严重的、可能终生的疾病。由于突变事件，大多数 pLGG 具有潜在的 RAS/MAPK 通路激活，导致在临床试验中使用分子靶向疗法，最近监管机构批准了 BRAF 和 MEK 抑制组合用于 BRAFV600E 突变的 pLGG。尽管活动令人鼓舞，但由于药物耐药性，治疗期间可能会发生肿瘤复发，停止治疗后可能会出现肿瘤复发，或者据报道，一些患者在停止靶向治疗后 3 个月内出现快速反弹生长。在 pLGG 中，这些再生模式的定义尚未得到很好的描述。因此，国际儿童低级别胶质瘤联盟（一个由全球医生和科学家组成的团体）成立了耐药性、反弹和复发 (R3) 工作组，以研究耐药性、反弹和复发。采用改良的德尔菲方法，针对 pLGG 的再生模式制定了基于共识的定义和建议，并特别提到了靶向治疗。
MAPK 抑制治疗儿童低级别胶质瘤的耐药性、反弹和复发再生长模式：一种改进的德尔菲法建立基于国际共识的定义-国际儿童低级别胶质瘤联盟
摘要 儿童低级别胶质瘤 (pLGG) 是最常见的儿童脑肿瘤组。当无法进行根治性切除时，其自然病程是一种慢性疾病，肿瘤稳定期和肿瘤进展期交替出现。虽然总体存活率很高，但许多患者会经历严重的、可能终生的疾病。由于突变事件，大多数 pLGG 具有潜在的 RAS/MAPK 通路激活，导致在临床试验中使用分子靶向疗法，最近监管机构批准了 BRAF 和 MEK 抑制组合用于 BRAFV600E 突变的 pLGG。尽管活动令人鼓舞，但由于药物耐药性，治疗期间可能会发生肿瘤复发，停止治疗后可能会出现肿瘤复发，或者据报道，一些患者在停止靶向治疗后 3 个月内出现快速反弹生长。在 pLGG 中，这些再生模式的定义尚未得到很好的描述。因此，国际儿童低级别胶质瘤联盟（一个由全球医生和科学家组成的团体）成立了耐药性、反弹和复发 (R3) 工作组，以研究耐药性、反弹和复发。采用改良的德尔菲方法，针对 pLGG 的再生模式制定了基于共识的定义和建议，并特别提到了靶向治疗。
多参数 MRI 结合机器学习可预测儿童低级别胶质瘤的预后和治疗反应
儿童低级别胶质瘤 (pLGG) 的预后和治疗反应各异，在无法完全切除的情况下会导致肿瘤进展和不良反应。早期预测治疗反应和免疫疗法适用性有可能改善临床管理和结果。在这里，我们展示了 pLGG 的放射基因组学分析，整合了 MRI 和 RNA 测序数据。我们确定了三个免疫学上不同的簇，其中一个簇的特征是免疫活性增强和预后较差，表明免疫疗法可能有益。我们开发了一种放射组学特征，可以以超过 80% 的准确率预测这些免疫特征。此外，我们的临床放射组学模型可以预测无进展生存期并与治疗反应相关。我们还确定了与进展风险相关的遗传变异和转录组通路，强调了与肿瘤生长和免疫反应之间的联系。这项针对 pLGG 的放射基因组学研究为识别可能受益于靶向治疗的高危患者提供了一个框架。
II型RAF抑制剂ToVorafenib在复发/难治性小儿低级神经胶质瘤中：2期Firefly-1试验
BRAF基因组改变是小儿低级神经胶质瘤（PLGG）中最常见的致癌驱动因素。ARM 1（n = 77）试验研究了口服，选择性，中枢神经系统 - pentrant，II型RAF抑制剂Tovorafenib（420 mg m -2一次，每周420 mg M -2最高600 mg）对BRAF -ARAF -ARETED -ARETED -ARETED -ARTERED -PLACCED的患者的功效。ARM 2（n = 60）是一个延伸队列，它为ARM 1闭合后的RAF改变PLGG患者提供了治疗。基于独立审查，根据神经肿瘤高级神经胶质瘤（RANO-HGG）标准的响应评估，67％的总响应率（ORR）符合ARM 1 1预定的主要端点；响应持续时间（DOR）为16.6个月；响应时间（TTR）的中位时间为3.0个月（次要终点）。通过小儿神经肿瘤学低级神经胶质瘤（RAPNO）标准和安全性评估评估的其他选择的次要终点包括ORR，DOR和TTR（在所有治疗的患者中评估，ARM 2，ARM 2，n = 137）。根据RAPNO标准（包括次要答复）的ORR为51％； DOR中位数为13.8个月； TTR中位数为5.3个月。最常见的治疗不良事件（TRAES）是头发颜色变化（76％），肌酸磷酸激酶（56％）和贫血（49％）。≥3级Traes发生在42％的患者中。九（7％）患者患有TRAES导致停用Tovorafenib。这些数据表明，Tovorafenib可能是对BRAF的，经过重复/难治性的PLGG的有效疗法。临床。GOV注册：NCT04775485。
II型RAF抑制剂ToVorafenib在复发/难治性小儿低级神经胶质瘤中：2期Firefly-1试验
BRAF基因组改变是小儿低级神经胶质瘤（PLGG）中最常见的致癌驱动因素。ARM 1（n = 77）试验研究了口服，选择性，中枢神经系统 - pentrant，II型RAF抑制剂Tovorafenib（420 mg m -2一次，每周420 mg M -2最高600 mg）对BRAF -ARAF -ARETED -ARETED -ARETED -ARTERED -PLACCED的患者的功效。ARM 2（n = 60）是一个延伸队列，它为ARM 1闭合后的RAF改变PLGG患者提供了治疗。基于独立审查，根据神经肿瘤高级神经胶质瘤（RANO-HGG）标准的响应评估，67％的总响应率（ORR）符合ARM 1 1预定的主要端点；响应持续时间（DOR）为16.6个月；响应时间（TTR）的中位时间为3.0个月（次要终点）。通过小儿神经肿瘤学低级神经胶质瘤（RAPNO）标准和安全性评估评估的其他选择的次要终点包括ORR，DOR和TTR（在所有治疗的患者中评估，ARM 2，ARM 2，n = 137）。根据RAPNO标准（包括次要答复）的ORR为51％； DOR中位数为13.8个月； TTR中位数为5.3个月。最常见的治疗不良事件（TRAES）是头发颜色变化（76％），肌酸磷酸激酶（56％）和贫血（49％）。≥3级Traes发生在42％的患者中。九（7％）患者患有TRAES导致停用Tovorafenib。这些数据表明，Tovorafenib可能是对BRAF的，经过重复/难治性的PLGG的有效疗法。临床。GOV注册：NCT04775485。
通过计算机视觉和神经元视觉解码人类身份
BRAF V600E代表了所有人类癌症中最常见的BRAF突变。在中枢神经系统（CNS）肿瘤中，BRAF V600E大多在小儿低级神经胶质瘤（PLGG，〜20％）中发现，而在小儿高级神经胶质瘤（PHGG，5-15％）和成人胶质母细胞瘤（GBM，〜5％）中发现。BRAF抑制剂（BRAFI）在治疗神经胶质瘤患者中的整合带来了临床护理的范式转移。但是，并非所有患者都因对BRAF抑制的内在或获得性抗性而受益匪浅。定义的反应预测因素，以及制定策略以防止对Brafi的抵抗和克服BRAFI后肿瘤的进展/反弹增长，这是目前的一些主要挑战。在这篇综述中，我们概述了胶质瘤中BRAF抑制的当前成就和局限性，特别关注了潜在的抗性机制。我们讨论了针对BRAF V600E突变神经胶质瘤的目标疗法的未来方向，强调了如何利用对BRAFI的抗性以改善结果的洞察力。
使用儿童脑肿瘤分子分层的临床试验
刺猬因子 (SHH) 激活和肿瘤抑制蛋白 p53 (TP53) 突变、SHH 激活和 TP53 野生型以及非 WNT/非 SHH（第 3 组和第 4 组）]，其中第 3 组 MB 在所有亚组中预后最差，TP53 突变状态是 SHH 激活 MB 中最重要的风险因素 (4-6)。同样，儿童低级别胶质瘤 (PLGG) 在 BRAF 基因 (B-Raf 原癌基因或 v-Raf 鼠肉瘤病毒癌基因同源物 B1) 中存在不同的异常，这提供了有关肿瘤表型以及患者总体生存的信息 (7,8)。此外，儿童高级别胶质瘤 (PHGG) 患者的预后因编码组蛋白变体 H3.3 (H3F3A) 和 H3.1 (HIST1H3B) 的基因突变而不同 (9)。鉴于这些分子差异的临床意义，最近的临床试验旨在确定驱动突变和其他生物标志物，以便进行靶向治疗。本综述介绍了最近的文献，并重点介绍了利用