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中脑多巴胺通过脑-身体回路驱动脾脏免疫 Adithya Gopinath 1,2 *、Alfonso Apicella 3、Aidan Smith 1、Alice Bertero
美国 5- 美国佛罗里达州盖恩斯维尔佛罗里达大学生理科学系 6- 美国佛罗里达州盖恩斯维尔佛罗里达大学药理学和治疗学系 资金：这项工作得到了 NIH 对 Habibeh Khoshbouei (HK) 的资助：R01NS071122- 07A1 (给 HK)、R01DA026947-10、美国国立卫生研究院主任办公室拨款 1S10OD020026-01 (给 H. K) R01DA058143-02 (给 HK)、R21NS133384-01 (给 HK)、Evelyn F. 和 William L. McKnight 脑研究所的 Gator Neuroscholars 计划 (给 AG) 以及 Karen Toffler 慈善信托基金 (给 AG)。摘要众所周知，中脑多巴胺神经元影响中枢神经系统功能，但越来越多的证据表明它们对外周免疫系统有影响。我们在此证明，中脑多巴胺神经元通过多突触通路从背迷走神经复合体 (DVC) 到腹腔神经节形成到脾脏的回路。中脑多巴胺神经元调节表达 D1 样和 D2 样多巴胺受体的 DVC 神经元的活动。中脑多巴胺神经元的体内激活会诱导 DVC 中的多巴胺释放，并增加 DVC 和腹腔神经节中的即刻早期基因表达，表明神经元活动增强。激活这个中脑至脾脏回路可减轻脾脏重量并减少幼稚 CD4 + T 细胞群，而不会影响总 T 细胞数量。这些发现揭示了一条功能性的中脑- DVC-腹腔神经节-脾脏通路，中脑多巴胺神经元通过该通路调节脾脏免疫。这些对免疫系统神经调节的新见解对于涉及多巴胺神经传递改变的疾病具有重要意义，并有望成为免疫治疗干预的潜在靶点。简介虽然中脑多巴胺神经元在中枢和外周调节中起着关键作用，但将它们与外周免疫器官连接起来的精确回路仍然很大程度上未定义。虽然在揭示身体与大脑之间的通讯方面已经取得了实质性进展 1 ，但反向通路（大脑如何影响外周器官，特别是通过多巴胺信号传导）仍不清楚。新出现的证据强调了大脑对外周系统的重要影响，特别是在神经免疫相互作用的背景下。例如，Zhu 及其同事 2 发现了中枢神经系统疼痛处理与脾脏免疫之间的功能联系，这表明参与免疫调节的神经通路远远超出了大脑的直接环境，影响着脾脏等关键器官。这些发现意味着中脑多巴胺能神经元可能在协调外周免疫反应中发挥着以前未曾发现的作用。在帕金森病 (PD) 中，中脑多巴胺神经元的退化与外周免疫功能障碍的变化密切相关，据信
多巴胺大脑，澳大利亚的阿纳斯塔西娅·哈里斯（Anastasia Hronis），企鹅...
摘要：第一章：什么是多巴胺，如何起作用/第二章：揭穿多巴胺神话/第三章：什么会破坏我们的多巴胺/第四章/第四章：追求愉悦，逃避痛苦/第五章：其他神经递质的痛苦：其他重要的神经递质是什么重要/章节：第七章：确定您的临时和章节/章节/章节：我的价值从何处来自/第11章：评估我们的对齐/第十二章：在道路/第13章中浏览叉子：设定目标与价值观/第四章一致/第四章一致：塑料的力量/第十五章：休息/第六章/第六章：与沮丧的/第十七章坐着：骑行/章节，骑行/章节，骑行/章节，开头/季节： 平衡。
学习表达奖励预测错误的多巴胺能活性需要时间的塑性表示
在大脑中说明强化学习的主要理论框架是时间差异学习（TD）学习，某些单元信号奖励预测错误（RPE）。TD算法传统上已被映射到多巴胺能系统上，因为多巴胺神经元的firtert offers td算法类似于RPE。然而，TD学习的某些预测与实验结果不一致，并且先前的算法实现对刺激特异性的固定时间基础提出了不可计算的假设。我们提出了一个替代框架，以描述大脑中的多巴形信号传导（F flex（在E x奖励奖励中均获得了E rors）。在Flex中，多巴胺释放相似，但与RPE不同，导致预测与TD形成鲜明对比。虽然Flex本身是一个一般的理论框架，但我们描述了一种特定的，生物物理上合理的影响，其结果与现有和重新分析的实验数据一致。
多巴胺感染细胞的神经化学表征
抽象的高度敏感的原位杂交程序（RNASCOPE）用于量化两种歌曲控制核（HVC和基底神经节的X区域X）中三种多巴胺受体（DRD1，DRD2和DRD3）的表达，已知这些核的表达已知，这些核的表达是众所周知，这些核的表达是接受多巴胺剂输入的男性和女性的灰色和PeriaqueDuctal and Peria cag and Peria cag and pag and pag and pag and pag）。两性都用睾丸激素治疗，以确保他们会积极唱歌。我们还确定了表达这些受体的细胞的兴奋性与抑制表型，以及它们在一段时间产生歌曲后的激活。在每个大脑区域中都鉴定了三种受体类型，但X区域drd3除外。表达每个受体的细胞密度随受到受体类型和脑面积的函数而变化。令人惊讶的是，很少发现性别差异；他们似乎无法解释睾丸激素引起的歌曲的性别差异。总体而言，PAG中DRD阳性细胞的密度比两个歌曲控制核低得多。在HVC中，大多数表达三种受体亚型的细胞均为vglut2阳性，而与vglut2的共定位发生在X区域的几个细胞中，并且PAG中的细胞中等比例。表达多巴胺受体的抑制细胞的数量受到限制。X区域中的大多数多巴胺感染细胞都没有表达兴奋性或抑制标记。最后，在表达三种多巴胺受体亚型中每一个的细胞中观察到了通过EGR1表达测量的唱歌过程中的细胞激活，除了PAG中的DRD3。
多巴胺在人类的治疗期望和安慰剂镇痛的形成中没有直接的因果作用
基于多巴胺的奖励和学习机制有助于安慰剂作用。然而，多巴胺能神经递质在其发生和维持中的确切作用尚不清楚。这项研究旨在阐明多巴胺在建立积极的治疗期望以及对疼痛的影响的程度和持续时间中的因果作用。为此，我们使用了既定的安慰剂镇痛剂，以及2种相反的多巴胺能张力的药理学调节，即多巴胺拮抗剂苏硫酸硫酸硫酸和多巴胺前体L-dopa在一个实验，双盲，随机，随机，安慰剂中均应= 16个n = in = n = n = n = n = n = n = n = n = n = n = nekeys n = nekeys n = in = n = nekeys n n = in = n = n = seame seame-seame-seame in = ins-seame in =研究药物在调节过程中成功改变了多巴胺能张力。与我们的假设相反，药物没有调节1天后测试的阳性治疗预期和安慰剂镇痛的形成。安慰剂镇痛不再在连接后的第8天被检测到。使用合并的频繁主义和贝叶斯方法，我们的数据为直接多巴胺能对安慰剂效应的产生和维持提供了强烈的证据。进一步探索了安慰剂镇痛下的神经化学机制，这仍然是追求这些作用以获得最佳治疗结果的重要性。试验注册：ClinicalTrials.gov德国临床试验登记册，ID：DRKS00029366，https：//drks.de/search/en/en/trial/drks00029366。
对多巴胺和5-羟色胺受体的潜在药理影响
部分激动剂可以根据自然发生的神经递质的周围水平起到激动剂或拮抗剂的作用。例如，在没有完整的激动剂的情况下，部分激动剂可以充当激动剂并激活受体。但是，部分激动剂引起的反应被认为低于完全激动剂的反应。但是，在完全激动剂的情况下，部分激动剂可以充当拮抗剂，并有助于防止受体被激活。2
内源性Orexin和dynorphin Corelease对投影定义的腹侧换段多巴胺神经元的明显神经调节作用
神经元通过Orexin 1（OX1R）或Kappa阿片类药物（Kor）受体。鉴于OX1R激活增加了VTA DAFINF，而Kor会减少燃料，因此尚不清楚加冕的肽如何促进DA神经元的净活性。我们测试了对LH OX/DYN神经调节的光刺激是否通过肽释放来释放VTA DA神经元活性，以及基于VTA DA投影靶标（包括基底外侧杏仁核（BLA）（BLA）或内医生或内膜外壳的光学驱动的LH OX/DYN释放的效果。使用电路跟踪，光遗传学和斑块夹电生理学的组合，在男性和女性Orexin Cre小鼠中，我们显示出对VTA DA神经元的LH ox/dyn光学刺激的多样化响应，这不是由快速发射器释放介导的，并被拮抗剂封闭，并被拮抗剂驱动到Kor和Ox1r和Ox1r Signal1r。此外，在VTA中对LH OX/DYN输入的光学刺激抑制了大多数BLA验证的VTA DA神经元的结构，而VTA双向的LH ox/dyn输入的光学刺激会影响lacbsh-或machsh-progenting vta neurons的filtirection。这些发现表明，LH ox/dyn Corelease可能通过在每个人群中平衡神经元的合奏，从而影响VTA的输出，从而有助于寻求奖励的不同方面。
帕金森氏病多巴胺细胞疗法的病史和状态
在患有帕金森氏病的受试者中表明宿主疾病传播。自然医学，14（5），501–503。33。Kordower，J。H.，Chu，Y.，Hauser，R.A.，Freeman，T。B.，＆Olanow，C。W.（2008）。 在帕金森氏病长期胚胎ni骨移植中的Lewy身体样病理学。 自然医学，14（5），504-506。 34。 Steiner，J。 A.，Quansah，E。和Brundin，P。（2018）。 α-突触核蛋白作为prion样蛋白的概念：十年后。 细胞和组织研究，373（1），161–173。 35。 Olanow，C。W.，Kordower，J。H.，Lang，A。E.和Obeso，J。 A. （2009）。 帕金森氏病的多巴胺能移植：当前的状态和未来前景。 神经病学年鉴，66（5），591–596。 36。 Galpern，W。R.，Corrigan-Curay，J.，Lang，A.E.，Kahn，J.，Tagle，D.，Barker，R.A. （2012）。 临床试验中的假神经外科手术疾病的神经外科疾病：科学和道德考虑。 柳叶刀神经病学，11（7），643–650。 37。 Smith，R.，Wu，K.，Hart，T.，Loane，C.，Brooks，D.J.，Björklund，A.，Odin，P.，Piccini，P。，＆Politis，M。（2015年）。 苍白的血清素能功能在帕金森氏病障碍症中的作用：一项正电子发射断层扫描研究。 衰老的神经生物学，36（4），1736– 1742。 38。 胎儿细胞移植后的运动障碍：帕金森氏症：一项宠物研究。 39。Kordower，J。H.，Chu，Y.，Hauser，R.A.，Freeman，T。B.，＆Olanow，C。W.（2008）。在帕金森氏病长期胚胎ni骨移植中的Lewy身体样病理学。自然医学，14（5），504-506。34。Steiner，J。A.，Quansah，E。和Brundin，P。（2018）。α-突触核蛋白作为prion样蛋白的概念：十年后。细胞和组织研究，373（1），161–173。35。Olanow，C。W.，Kordower，J。H.，Lang，A。E.和Obeso，J。 A. （2009）。 帕金森氏病的多巴胺能移植：当前的状态和未来前景。 神经病学年鉴，66（5），591–596。 36。 Galpern，W。R.，Corrigan-Curay，J.，Lang，A.E.，Kahn，J.，Tagle，D.，Barker，R.A. （2012）。 临床试验中的假神经外科手术疾病的神经外科疾病：科学和道德考虑。 柳叶刀神经病学，11（7），643–650。 37。 Smith，R.，Wu，K.，Hart，T.，Loane，C.，Brooks，D.J.，Björklund，A.，Odin，P.，Piccini，P。，＆Politis，M。（2015年）。 苍白的血清素能功能在帕金森氏病障碍症中的作用：一项正电子发射断层扫描研究。 衰老的神经生物学，36（4），1736– 1742。 38。 胎儿细胞移植后的运动障碍：帕金森氏症：一项宠物研究。 39。Olanow，C。W.，Kordower，J。H.，Lang，A。E.和Obeso，J。A.（2009）。帕金森氏病的多巴胺能移植：当前的状态和未来前景。神经病学年鉴，66（5），591–596。36。Galpern，W。R.，Corrigan-Curay，J.，Lang，A.E.，Kahn，J.，Tagle，D.，Barker，R.A.（2012）。临床试验中的假神经外科手术疾病的神经外科疾病：科学和道德考虑。柳叶刀神经病学，11（7），643–650。37。Smith，R.，Wu，K.，Hart，T.，Loane，C.，Brooks，D.J.，Björklund，A.，Odin，P.，Piccini，P。，＆Politis，M。（2015年）。苍白的血清素能功能在帕金森氏病障碍症中的作用：一项正电子发射断层扫描研究。衰老的神经生物学，36（4），1736– 1742。38。胎儿细胞移植后的运动障碍：帕金森氏症：一项宠物研究。39。MA，Y.，Feigin，A.，Dhawan，V.，Fukuda，M.，Shi，Q.，Greene，P.，Breeze，R.，Fahn，S.，Freed，C。，＆Eidelberg，D。（2002）。 神经病学年鉴，52（5），628–634。 Barker，R。A. （2019）。 设计帕金森氏病的基于干细胞的多巴胺细胞替代试验。 自然医学，25（7），1045–1053。 40。 Williams-Gray，C。H.，Evans，J。R.，Goris，A.，Foltynie，T.，Ban，M.，Robbins，T。W.，Brayne，C.，Kolachana，B.S.，Weinberger，D.R. （2009）。 帕克森氏病的独特认知综合症：竞选队队的5年随访。 大脑，132（PT 11），2958–2969。 41。 Kelly，C。M.，Presixed，S.V.，Torres，E.M.，Harrison，A.W.，Williams，D.，Scherf，C.，Weyrauch，U.M.，Lane，E.L.，E.L.，E.L.，N.D. 妊娠的医学特征：用于神经退行性疾病的细胞替代疗法的可行组织。 细胞移植，20（4），503–513。 42。 Thomson，J。 A.，Iskovitz-Eldor，J.，Shapiro，S.S.，Waknitz，M.A.，Swiergiel，J.J.，Marshall，V.S。，＆Jones，J.M。（1998）。 源自人胚泡的胚胎干细胞系。 Science，282（5391），1145–1147。 43。 高桥，K.，Tanabe，K.，Ohnuki，M.，Narita，M.，Ichisaka，T.，Tomoda，K。，＆Yamanaka，S。（2007）。 通过定义的因素从成年人类成纤维细胞中诱导多能干细胞。 细胞，131（5），861–872。 44。 A. （2001）。MA，Y.，Feigin，A.，Dhawan，V.，Fukuda，M.，Shi，Q.，Greene，P.，Breeze，R.，Fahn，S.，Freed，C。，＆Eidelberg，D。（2002）。神经病学年鉴，52（5），628–634。Barker，R。A.（2019）。设计帕金森氏病的基于干细胞的多巴胺细胞替代试验。自然医学，25（7），1045–1053。40。Williams-Gray，C。H.，Evans，J。R.，Goris，A.，Foltynie，T.，Ban，M.，Robbins，T。W.，Brayne，C.，Kolachana，B.S.，Weinberger，D.R.（2009）。帕克森氏病的独特认知综合症：竞选队队的5年随访。大脑，132（PT 11），2958–2969。41。Kelly，C。M.，Presixed，S.V.，Torres，E.M.，Harrison，A.W.，Williams，D.，Scherf，C.，Weyrauch，U.M.，Lane，E.L.，E.L.，E.L.，N.D.妊娠的医学特征：用于神经退行性疾病的细胞替代疗法的可行组织。细胞移植，20（4），503–513。42。Thomson，J。A.，Iskovitz-Eldor，J.，Shapiro，S.S.，Waknitz，M.A.，Swiergiel，J.J.，Marshall，V.S。，＆Jones，J.M。（1998）。 源自人胚泡的胚胎干细胞系。 Science，282（5391），1145–1147。 43。 高桥，K.，Tanabe，K.，Ohnuki，M.，Narita，M.，Ichisaka，T.，Tomoda，K。，＆Yamanaka，S。（2007）。 通过定义的因素从成年人类成纤维细胞中诱导多能干细胞。 细胞，131（5），861–872。 44。 A. （2001）。A.，Iskovitz-Eldor，J.，Shapiro，S.S.，Waknitz，M.A.，Swiergiel，J.J.，Marshall，V.S。，＆Jones，J.M。（1998）。源自人胚泡的胚胎干细胞系。Science，282（5391），1145–1147。43。高桥，K.，Tanabe，K.，Ohnuki，M.，Narita，M.，Ichisaka，T.，Tomoda，K。，＆Yamanaka，S。（2007）。 通过定义的因素从成年人类成纤维细胞中诱导多能干细胞。 细胞，131（5），861–872。 44。 A. （2001）。高桥，K.，Tanabe，K.，Ohnuki，M.，Narita，M.，Ichisaka，T.，Tomoda，K。，＆Yamanaka，S。（2007）。通过定义的因素从成年人类成纤维细胞中诱导多能干细胞。细胞，131（5），861–872。44。A.（2001）。Zhang，S.-C.，Wernig，M.，Duncan，I.D.，Brüstle，O。，＆Thomson，J.在人类胚胎干细胞中的移植神经性神经术的体外分化。 自然生物技术，19（12），1129–1133。 45。 Perrier，A。L.，Tabar，V.，Barberi，T.，Rubio，M.E.，Bruses，J.，Topf，N.，Harrison，N。L.，＆Studer，L。（2004）。 中脑多巴胺神经元来自人类胚胎干细胞。 美国国家科学院会议录，101（34），12543-12548。 46。 Sonntag，K.-C.，Pruszak，J.，Yoshizaki，T.，Van Arensbergen，J.，Sanchez- Pernaute，R。，＆Isacson，O。 （2007）。 使用骨形态学蛋白拮抗剂Noggin noggin，神经上皮上的前体和中脑样多巴胺能神经元的产率提高。 干细胞，25（2），411–418。 47。 sánchez-Pernaute，R.，Studer，L.，Bankiewicz，K。S.，Major，E。O.，＆McKay，R。D. 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利用多巴胺进行强化学习：自然与人工智能的融合
强化学习是预测和最大化长期回报的问题。计算机科学家认识到，可以通过根据预测误差（观察到的回报和预期回报之间的差异）更新预测和行动策略来解决此问题。值得注意的是，基底神经节似乎使用了类似的策略，其中多巴胺提供预测误差来更新纹状体中的预测和行动策略。我们回顾了自然和人工智能的这种融合是如何得到阐述和挑战的，重点关注将尖端机器学习算法与实验观察联系起来的最新发展。一个反复出现的主题，无论是从理论还是从经验上讲，都是简单的错误驱动学习算法在配备适当丰富（并且可能分布）的状态表示时具有惊人的力量。这些表征反过来又被多巴胺能预测误差所修改，形成了一个良性循环，学习算法可以增强其解决更复杂任务的能力。