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靶向化疗可克服黑色素瘤的耐药性
耐药性的出现是黑色素瘤靶向治疗成功的主要障碍。此外，常规化疗无效，因为耐药细胞通过诱导生长停滞（通常称为细胞休眠）来逃避致命的 DNA 损伤作用。我们提出了一种称为“靶向化疗”的治疗策略，通过消耗蛋白磷酸酶 2A (PP2A) 或使用小分子抑制剂（1,10-菲咯啉-5,6-二酮 [苯二酮]）抑制耐药黑色素瘤。靶向化疗可诱导 DNA 损伤反应，而不会导致 DNA 断裂或允许细胞休眠。苯二酮治疗可减少 BRAF V600E 驱动的黑色素瘤患者异种移植 (PDX) 的肿瘤生长，并抑制 NRAS Q61R 驱动的黑色素瘤（一种尚无有效疗法的癌症）的生长。值得注意的是，苯二酮治疗可抑制 BRAF V600E PDX 中对 BRAF 抑制产生耐药性，凸显了其在对抗耐药性出现方面的有效性。
Blu-222是一种有效且高度选择性的CDK2抑制剂，在CCNE1-异常中表现为抗肿瘤活性，作为单一疗法和组合治疗
（A-E）子宫内膜癌的体内肿瘤生长动力学PDX肿瘤具有差异CCNE1 CN，RB和P16状态，该状态已使用媒介物或BLU-222处理（10–100 mg/kg BID）。PDX模型（Xenostart）是CCNE1 CN增加或具有CCNE1的mRNA表达高。所有模型均来自治疗幼稚的患者，除了ST2526，该患者源自氟尿嘧啶和放射线的患者。雌性小鼠植入肿瘤碎片（〜70 mg）。当平均肿瘤体积达到150-300 mm 3并持续到第60天或达到末端肿瘤体积时，开始治疗（2000毫米3）。每个治疗组均包含n = 8只小鼠。平均肿瘤体积（mm 3）±SEM随时间（天）绘制。指示了处理的组向车辆的统计偏差，2路ANOVA ** P <0.01，*** p <0.001，**** p <0.0001。
eGSE 能源经济比率发展
波特兰港 (Port) 参与俄勒冈州的 LCFS 清洁燃料计划 (CFP) 已有大约三年，用于 CNG 穿梭车队，最近又用于电动汽车（基于充电器使用）。该港口的目标是将波特兰国际机场 (PDX) 运营的地面支持设备 (GSE) 电气化作为减少温室气体排放的关键机会。GSE 是在机场运行以服务飞机的非道路车辆。行李牵引车、皮带装载机和飞机牵引车是最容易转换为电动模型的 GSE 类型。一般来说，行李牵引车将行李从机场航站楼运送到飞机上进行装载，皮带装载机将行李和货物从飞机上转移，而飞机牵引车（也称为后推车）将飞机向后推离机场登机口。该港口计划在整个 PDX 安装电动充电器，以促进航空公司转换为电动 GSE (eGSE)。
乳腺癌-Michor Lab
利益冲突：KP在Acrivon Therapeutics和Scorpion Therapeutics的科学咨询委员会（SAB）上任职，并为Twoxar Pharmaceuticals/Aria Pharmaceuticals提供咨询。FM咨询旗舰先锋。MJ用于Viosera Therapeutics的SAB。OMF担任Abbvie，G1 Therapeutics，Grupo Oncoclinicas的咨询/咨询角色；来自罗氏的Honoraria；来自Abbvie，Cascadian Therapeutics，Eisai，Pfizer，Genentech/ Roche的研究资金；和Grupo Oncoclinicas的旅行费用。 EPW担任Infinitemd和Leap Therapeutics的咨询/咨询角色；来自Carrick Therapeutics，Genentech/Roche，Glaxosmithkline，Infinitemd，Jounce Therapeutics，Lilly，Tesaro的Honoraria； Genentech/Roche的研究资金；以及Verastem中的股票/其他所有权。 IEK拥有AMAG Pharmaceuticals的就业，领导和股票/其他所有权；咨询/咨询角色，即情境治疗，Daiichi Sankyo，Genentech/Roche，Macrogenics，Seattle Genetics，Taiho Pharmaceutical； Genentech/Roche的Honoraria；以及Genentech/ Roche和Pfizer的研究资金。 JWG具有雅培诊断和达纳赫的许可技术，以及PDX药品和收敛基因组学中的股权位置。 JWG是New Leaf Ventures和Kromatid的顾问。 JWG获得了Zeiss的研究资金/其他支持； Thermo Fisher Scientific/FEI； Danaher/Cepheid; Micron Technology，Miltenyi Biotec； PDX药物，定量成像。OMF担任Abbvie，G1 Therapeutics，Grupo Oncoclinicas的咨询/咨询角色；来自罗氏的Honoraria；来自Abbvie，Cascadian Therapeutics，Eisai，Pfizer，Genentech/ Roche的研究资金；和Grupo Oncoclinicas的旅行费用。EPW担任Infinitemd和Leap Therapeutics的咨询/咨询角色；来自Carrick Therapeutics，Genentech/Roche，Glaxosmithkline，Infinitemd，Jounce Therapeutics，Lilly，Tesaro的Honoraria； Genentech/Roche的研究资金；以及Verastem中的股票/其他所有权。 IEK拥有AMAG Pharmaceuticals的就业，领导和股票/其他所有权；咨询/咨询角色，即情境治疗，Daiichi Sankyo，Genentech/Roche，Macrogenics，Seattle Genetics，Taiho Pharmaceutical； Genentech/Roche的Honoraria；以及Genentech/ Roche和Pfizer的研究资金。 JWG具有雅培诊断和达纳赫的许可技术，以及PDX药品和收敛基因组学中的股权位置。 JWG是New Leaf Ventures和Kromatid的顾问。 JWG获得了Zeiss的研究资金/其他支持； Thermo Fisher Scientific/FEI； Danaher/Cepheid; Micron Technology，Miltenyi Biotec； PDX药物，定量成像。EPW担任Infinitemd和Leap Therapeutics的咨询/咨询角色；来自Carrick Therapeutics，Genentech/Roche，Glaxosmithkline，Infinitemd，Jounce Therapeutics，Lilly，Tesaro的Honoraria； Genentech/Roche的研究资金；以及Verastem中的股票/其他所有权。IEK拥有AMAG Pharmaceuticals的就业，领导和股票/其他所有权；咨询/咨询角色，即情境治疗，Daiichi Sankyo，Genentech/Roche，Macrogenics，Seattle Genetics，Taiho Pharmaceutical； Genentech/Roche的Honoraria；以及Genentech/ Roche和Pfizer的研究资金。JWG具有雅培诊断和达纳赫的许可技术，以及PDX药品和收敛基因组学中的股权位置。JWG是New Leaf Ventures和Kromatid的顾问。JWG获得了Zeiss的研究资金/其他支持； Thermo Fisher Scientific/FEI； Danaher/Cepheid; Micron Technology，Miltenyi Biotec； PDX药物，定量成像。
三重药物纳米疗法靶向乳腺癌细胞，癌细胞和肿瘤脉管系统
摘要三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌最具侵略性的亚型，这是大多数与乳腺癌相关的死亡。由于缺乏特定的治疗靶标，化学治疗剂（例如，紫杉醇）仍然是全身治疗的主体，但丰富了具有肿瘤发射能力和称为癌症干细胞（CSC）的肿瘤发射能力和类似干燥特征的细胞的亚群；因此，开发一种新的有效策略进行TNBC治疗是一种未满足的医疗需求。癌症纳米医学已改变了癌症药物发展的景观，从而允许使用高治疗指数。在这项研究中，我们通过在聚合物 - 脂质杂交纳米颗粒（NPS）中共同包裹临床批准的药物（例如紫杉醇，verteporfin和combretastatin（CA4）），开发了一种新的疗法。vertepor-fine是一种用于治疗黄斑变性的药物，最近被发现抑制了河马/YAP（与是相关的蛋白质）途径，该途径已知可以促进乳腺癌的进展和CSC的发展。CA4是一种血管破坏剂，已在临床试验的II/III期中进行了测试。我们发现，我们的新三种NP不仅有效地抑制了TNBC细胞的活力和细胞迁移，而且还显着减少了紫杉醇诱导的TNBC细胞中CSC富集和/或CA4诱导的CSC富集，部分通过抑制上调的HIPPO/YAP信号来部分。vertepor -fifin和Ca4的组合在抑制体内斑马模型中的血管生成方面也比单独的单独药物更有效。通过使用临床相关的患者衍生异种移植（PDX）模型，进一步评估了三重药物-NP的效率和应用潜力。三重药物-NP有效地抑制了PDX器官幻灯片培养物的生存能力，并阻止了体内PDX肿瘤的生长。这项研究开发了一种能够同时抑制大量癌细胞，CSC和血管生成的方法。
Adam Yaari 公正的体外和体内药物锚筛网鉴定了MTAP-DEL中MTA合件PRMT5抑制剂的抗性和敏化机制 stearoyl-COA去饱和酶是SMAD4缺陷癌症中的合成致命靶标 发现TNG908：选择性，大脑渗透物，MTA MTA合件PRMT5抑制剂在MTAP中有效...
结果：〜20K药物和目标的学习机制捕获了关键的功能关系。将平台应用于高度选择性的USP1抑制剂TNG348，我们确定了和验证的细胞机制，解释了整个肺癌细胞系和PDX模型的药物反应变化> 50％。响应映射可以开发预测性生物标志物逻辑和潜在合理组合。
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摘要背景癌症免疫学领域正在迅速朝着创新的治疗策略迈进，导致需要反映对癌症免疫反应的强大和预测性临床前平台。表征良好的临床前模型对于肿瘤学和免疫肿瘤空间中预测性生物标志物的发展至关重要。在当前的研究中，黄金标准临床前模型正在完善并与新的图像分析工具相结合以满足这些要求。方法在人源化/shi-scid/il-2rnull小鼠中传播了14个非小细胞肺癌患者衍生的异种移植模型（NSCLC PDX）面板。这些模型具有相关的表型和分子特征的全面表征，包括流式细胞术，免疫组织化学，组织学，整个外显子组测序和细胞因子分泌。的结果模型反映了热肿瘤（<5％的TIL）的热（> 5％肿瘤浸润淋巴细胞/TIL），其细胞因子谱，分子遗传像差，基质含量和程序性细胞死亡配体1个状态有显着差异。治疗实验包括抗细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4，抗编程细胞死亡1或单个小鼠试验格式中所有14个模型中其组合的组合显示出明显的性肿瘤生长响应和空间免疫细胞模式，这些模式通过计算机化的全面滑动图像的计算机化分析来监测。图像分析为首次定性评估PDX模型保留其原始人类捐助者的组织学特征的程度。结论通过计算病理学，免疫组织化学，流式细胞仪和蛋白质组学的结合，PDX模型在人性化的环境中进行了深层表型，从而可以对创新的临床前模型进行详尽的分析，并为免疫肿瘤学药物的转化生物标志物开发开发转换生物标志物。
首创双特异性抗体-药物偶联物 (DM002)，靶向 HER3 和 MUC1 的近膜结构域
尽管新的抗癌药物不断进入市场，但 2021 年全球仍有超过 1000 万人死于癌症 1 ，其中肺癌、胃癌、乳腺癌和胰腺癌是中国和美国癌症相关死亡人数最多的疾病 2,3 。因此，迫切需要改进治疗干预措施。抗体-药物偶联物 (ADC) 是一种新型药物，它利用单克隆抗体对癌细胞上表达的靶抗原的特异性，以实现强效细胞毒性有效载荷的靶向递送。最近，已经开发出针对两种肿瘤相关抗原 (TAA) 的双特异性 ADC (BsADC)，以进一步与其他目前可用的 HER3 mAb 一起扩增肿瘤 c。随后将这些 bsAb 通过蛋白酶可裂解的连接体与单甲基金圣草 E (MMAE) 结合，以获得一流的 BsADC 候选药物 DM002。 DM002 候选药物在肺癌、乳腺癌、胃癌和胰腺癌的多种 CDX 和 PDX 模型中表现出强大的抗肿瘤活性；最值得注意的是，DM002 候选药物在 BP0508 肺癌 PDX 模型中的表现优于基准 ADC。总之，这些数据表明 DM002 将成为 HER3 和 MUC1 同时表达肿瘤患者的有前途的治疗药物。
使用人AML细胞研究
同种异体造血细胞移植（Allo-HCT）是高危急性急性髓样白血病（AML）患者的主要治疗方法，但复发率仍然很高，并且与较差的结果相关。因此，应采用新方法来最大程度地提高移植物 - 白血病（GVL）的作用，同时应采用缓解移植物抗宿主病（GVHD）的作用。由于在小鼠中对AML进行建模困难，因此优先研究免疫缺陷NSG小鼠中的患者异种移植（PDX）来研究GVL效应。在PDX中，AML通常是通过静脉注射细胞系或从患者获得的白血病爆炸来诱导的。GVHD和GVL效应由（CO）注射人T细胞或外周血单核细胞（PBMC）诱导。这种方法使全身性白血病诱导，尤其是在动物的脾脏和骨髓中发育，但它也可能与监测疾病的困难有关，尤其是通过流式细胞仪。这可以通过使用表达荧光素酶的AML细胞或将白血病细胞移植在Matrigel中以产生易于监测的实体瘤来规避。在这里，我们提供了有关如何制备人PBMC和白血病细胞，移植它们并监测NSG小鼠疾病的详细说明。
PLGA 纳米粒子在卵巢癌中的应用
目的：芬苯达唑 (FZ) 具有潜在的抗癌作用，但其水溶性差限制了其在癌症治疗中的应用。在本研究中，我们研究了不同药物输送方法的 FZ 对体外和体内模型中上皮性卵巢癌 (EOC) 的抗癌作用。方法：用 FZ 处理 EOC 细胞系并评估细胞增殖。根据输送途径（包括口服和腹膜内给药）检查 FZ 对 EOC 细胞系异种移植小鼠模型中肿瘤生长的影响。为了通过将脂溶性药物转化为亲水性药物来改善 FZ 的全身输送，我们制备了 FZ 包覆的聚（D，L-丙交酯-共-乙醇酸） (PLGA) 纳米颗粒 (FZ-PLGA-NPs)。我们通过分析细胞增殖、凋亡和体内模型（包括细胞系和患者来源的 EOC 异种移植 (PDX)）研究了 FZ-PLGA-NPs 的临床前疗效。结果：FZ 显着降低了化学敏感性和化学抗性 EOC 细胞的细胞增殖。然而，在细胞系异种移植小鼠模型中，口服 FZ 治疗对肿瘤减少没有影响。腹膜内给药时，FZ 不会被吸收，而是聚集在腹膜内空间。我们合成了 FZ-PLGA-NPs 以获得水溶性并增强药物吸收。FZ-PLGA-NPs 显着降低了 EOC 细胞系中的细胞增殖。与对照组相比，在患有 HeyA8 和 HeyA8-MDR 的异种移植小鼠模型中静脉注射 FZ-PLGA-NP 显着减轻了肿瘤重量。FZ-PLGA-NPs 在 PDX 模型中也显示出抗癌作用。结论：FZ 掺入的 PLGA 纳米粒子在 EOC 细胞和包括 PDX 在内的异种移植模型中发挥了显著的抗癌作用。这些结果值得在临床试验中进一步研究。