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工程性动物模型的多余jak2 v617f突变体等位基因负担
多性疾病Vera（PV）是一种慢性骨髓增生性新血浆（MPN），其特征是红细胞过量。超过95％的PV患者疾病是由JAK2 V617F突变驱动的。虽然JAK2 V617F突变小鼠模型为PV生物学提供了机械见解，但这些模型中的大多数呈现出比在PV患者中发现的JAK2 V617F的变体等位基因频率（VAF）高得多的突变细胞负担。因此，当前的PV小鼠模型对PV DE Velopment的最早阶段的了解有限，包括疾病表现所需的最小突变细胞负担是什么。为了避免这些局限性，我们开发了一种使用CRISPR/CAS9同源指导修复（HDR）的PV的工程模型，以使JAK2 V6717F突变突变到人类CD34 +细胞的内源性基因座。Xenograftage靶向细胞进入NSGS小鼠，在体内概括了人类PV病理。我们使用此工具来解决两个问题：（i）生成PV病理所需的最小突变体VAF是什么，并且（ii）起源细胞的发育环境会影响MPN的疾病轨迹。该模型提供了一种有价值的临床前工具，可以在体内测试新的PV疗法，并在主要患者样品受到限制或不可用时研究PV的开发和进展。脊髓增生性肿瘤（MPN）是由造血干细胞和祖细胞（HSPC）中获得的体细胞突变驱动的，其特征是一个或多个髓样谱系的异常增殖。JAK2 V617F突变是MPN的反复驱动器。1,2 MPN可以作为多性心血症垂直（PV；过量的红细胞），必需的血小板细胞（ET；多余的血小板）或骨髓纤维化（MF；骨髓纤维化）。3-5然而，JAK2 V617F突变细胞的负担在患者中差异很大，并且可以诱导VAF非常低的临床表型。6,7在PV中，超过95％的患者将JAK2 V617F作为驱动致病性突变，但在某些患者中，突变负担可能低于3％VAF。 8尚不清楚这种低突变细胞负担如何产生MPN病理。 当前的JAK2 V617F小鼠建模策略利用复古病毒转导，9,10个转基因等位基因，11或遗传敲入（KI）模型。 12,13然而，这些模型中的大多数产生了高JAK2 V617F突变频率，这些突变频率不能准确反映PV患者的克隆轨迹。 为了超越小鼠模型的局限性，我们最近开发了从MPN患者移植CD34 +细胞的方法，以产生患者衍生的异种移植物（PDX）。 在MF的情况下，对患者衍生的CD34 +细胞的异型范围能够传播基因型，表型和关键患者病理，例如PDX中的网状纤维化。 14然而，尝试从PV患者产生PDX的尝试不太成功，植入率很差和可获得的CD34 +细胞数量有限6,7在PV中，超过95％的患者将JAK2 V617F作为驱动致病性突变，但在某些患者中，突变负担可能低于3％VAF。8尚不清楚这种低突变细胞负担如何产生MPN病理。当前的JAK2 V617F小鼠建模策略利用复古病毒转导，9,10个转基因等位基因，11或遗传敲入（KI）模型。12,13然而，这些模型中的大多数产生了高JAK2 V617F突变频率，这些突变频率不能准确反映PV患者的克隆轨迹。为了超越小鼠模型的局限性，我们最近开发了从MPN患者移植CD34 +细胞的方法，以产生患者衍生的异种移植物（PDX）。在MF的情况下，对患者衍生的CD34 +细胞的异型范围能够传播基因型，表型和关键患者病理，例如PDX中的网状纤维化。14然而，尝试从PV患者产生PDX的尝试不太成功，植入率很差和可获得的CD34 +细胞数量有限
DNA损伤修复缺乏胰腺腺癌：临床前模型和临床视角
胰腺导管腺癌（PDAC）是全球最致命的癌症之一，几十年来，生存率几乎没有提高。在精确医学时代，量身定制的针对疾病突变的治疗策略彻底改变了癌症治疗。下一代测序发现，所有PDAC肿瘤中最高三分之一含有DNA损伤修复（DDR）基因的有害突变，突显了这些基因在PDAC中的重要性。DDR基因突变促进肿瘤发生，治疗反应和随后的抗性的机制仍未完全了解。因此，存在阐明这些过程并发现相关的治疗药物组合和策略以靶向PDAC中DDR缺乏效率的机会。但是，临床前研究的限制是由于适当的实验室实验模型的局限性。有效概括其原始癌症的模型倾向于提供高水平的预测性和对临床前发现向诊所的有效翻译。在这篇综述中，我们概述了DDR表达在PDAC中的出现和作用，并提供了针对这些途径的临床试验和临床上模型的概述，例如2D细胞系，3D类器官和小鼠模型[基因工程的小鼠模型（GEMM），以及患者的Xenograft（PDX）（PDX）使用了PDAC DRDRECTICTINCTICTICTICTICT in PDAC DDRDDRDRDDRDRDDRDDRDRDDRDRDDRDRDDRDRDDRDRDDRDRDDRDRDDRDRDDRDRDDRDRDDRDRDDRDR。
2024 年 7 月 俄勒冈州新闻 华盛顿州新闻
俄勒冈新闻 Avangrid 庆祝俄勒冈州国家培训中心盛大开业 Avangrid, Inc. (NYSE: AGR) 是一家领先的可持续能源公司，也是 Iberdrola 集团成员，今天庆祝其在俄勒冈州的国家培训中心 (NTC) 盛大开业。NTC 是一个世界一流的设施，位于谢尔曼县，靠近 Avangrid 许多运营的风能和太阳能发电场，将作为培训和提升 Avangrid 陆上可再生能源组合技术人员的集中地点—Avangrid，[新闻稿]，2024 年 6 月 25 日：单击此处了解更多信息。订阅 Verde 在 Goodling Annex 的 PDX 社区太阳能项目您或您认识的人是邮政编码为 97218 的 Cully 社区的居民吗？订阅 PDX 社区太阳能！现在，任何人都可以获得太阳能的好处——即使您没有自己的阳光屋顶。无论您是拥有自己的房子还是租房，通过订阅 PDX Community Solar，您都可以在水电费中获得所生产能源的抵免，并且您将支持清洁的可再生能源。7 月 8 日，加入 Verde 在 Las Adelitas 社区活动空间，了解有关该项目的更多信息并获得订阅帮助。有关更多信息，请在此处联系 Verde。华盛顿州新闻华盛顿太阳能消费者保护法华盛顿州房主通过《华盛顿太阳能消费者保护法》获得了立法胜利，这是一项强有力的立法，旨在保护他们免受太阳能骗局和欺骗性的太阳能行业行为的侵害......该法案由州长 Jay Inslee 签署成为法律，并将于 2024 年 6 月 7 日生效，该法案回应了大量误导性的在线广告和咄咄逼人的挨家挨户推销，提供“免费”屋顶太阳能装置——这种策略广泛受到当地公用事业和太阳能专业人士的质疑—Dylan Burke，A&R Solar Blog，2024 年 5 月 13 日：单击此处阅读更多信息。参议员 Joe Nguyễn 的 2024 年华盛顿清洁能源立法清单 向无碳能源的过渡需要对新能源设施进行大量投资，并且
拮抗性抗体 BI-1206 靶向 FcγRIIB 可提高以利妥昔单抗为基础的疗法治疗侵袭性套细胞淋巴瘤的疗效
摘要尽管 FDA 批准了多种靶向疗法和免疫疗法，但不可避免的复发仍然是套细胞淋巴瘤 (MCL) 患者的主要治疗挑战。Fc γ 受体 (FcγR) 在调节抗体介导的免疫中起重要作用。FcγRIIB 是 FcγR 家族中独特的免疫检查点抑制成员，与免疫细胞脱敏和肿瘤细胞对抗 CD20 抗体利妥昔单抗和其他抗体介导的免疫疗法的耐药性有关；然而，人们对其在侵袭性 MCL 患者，尤其是具有多重耐药性的患者中的表达及其免疫调节功能知之甚少。在本研究中，我们发现 FcγRIIB 在 MCL 细胞系和原发性患者样本中普遍表达。与未接受伊布替尼/利妥昔单抗治疗、敏感或耐药的样本相比，CAR T 复发患者样本中的 FcγRIIB 表达显着更高（p < 0.0001）。利妥昔单抗诱导的 JeKo-1 细胞 CD20 内化可通过同时使用 BI-1206（一种针对 FcγRIIB 的重组人单克隆抗体）完全阻断。利妥昔单抗-伊布替尼、利妥昔单抗-维奈克拉和利妥昔单抗-CHOP 的联合治疗也诱导了 CD20 内化，而 BI-1206 再次有效阻断了这种内化。在 JeKo-1 细胞系衍生的异种移植模型中，BI-1206 显著增强了利妥昔单抗-伊布替尼 (p = 0.05) 和利妥昔单抗-维奈克拉 (p = 0.02) 的体内抗 MCL 功效，但没有增强利妥昔单抗-CHOP 组合。在患者来源的异种移植 (PDX) 模型中，BI-1206 作为单一药物，在一种对伊布替尼和维奈克拉均有耐药性但对利妥昔单抗和来那度胺 (R 2 疗法的临床前模拟物) 组合敏感的侵袭性 PDX 模型中表现出高效力（p < 0.0001）。BI-1206 在对利妥昔单抗、伊布替尼和 CAR T 疗法具有三重耐药性的 PDX 模型中增强了利妥昔单抗单药疗法的疗效 (p = 0.030)。此外，BI-1206 显着增强了利妥昔单抗-维奈克拉组合的疗效 (p < 0.05)，这导致 25% 的小鼠的肿瘤长期缓解。总而言之，这些数据表明，针对这种新的免疫检查点阻断可增强利妥昔单抗方案在具有多重耐药性的侵袭性 MCL 模型中的治疗活性。关键词：FcγRIIB、BI-1206、CAR-T、治疗耐药性、套细胞淋巴瘤、联合治疗
作者索引
LBA002 Targeting GSPT1 by a novel cereblon E3 ligase modulator for the treatment of Acute Lymphoblastic Leukemia Fatemeh Keramatnia 1 , Yunchao Chang 1 , Gisele Nishiguchi 1 , Jaeki Min 1 , Charles Mullighan 1 , Marcus Fischer 1 , Zoran Rankovic 1 , Fatemeh Keramatnia 1 .1田纳西州孟菲斯的圣裘德儿童研究医院。急性淋巴细胞白血病（所有），最常见的儿童癌症和成人第二常见的急性白血病，是由骨髓中未分化的淋巴前体细胞的克隆扩张引起的。尽管大多数儿童期所有病例都具有转录因子（TF）基因突变或重排的克隆遗传改变，但TF改变仍然是困难的治疗靶标。小分子诱导的蛋白质降解是一种新型策略，可以应用于当前不受限制的靶标，例如TF和融合癌蛋白。在此范式中，小分子降解器（Protac或Mocular Glue（MG））重定向细胞的内源性泛素蛋白酶体系统，并诱导靶蛋白或非本地蛋白质的泛素化或非本地底物E3依基酶（Neosubstrate）（Neosubstrate）（Neosubstrate）及其下层蛋白酶质量下生成。最近，据报道，CRBN E3连接酶调节剂CC90009在急性髓细胞性白血病中表现出有效的抗肿瘤活性，从而导致GSPT1（G1至S相变因子）为CRBN Neosubstrate。这些发现表明，MGS针对不同恶性肿瘤中意外漏洞的潜力。我们在一组代表性急性白血病细胞系中对MGL进行筛选，包括CRLF2-重新排列的所有细胞系MHH-CALL-4鉴定了几个活性MG，具有EC50 <5μm。在这里，使用确认的CRBN结合亲和力，使用结构上多样化和独特的MGS（Molecular Glue库（MGL）），我们试图通过表型和蛋白质组学方法鉴定新的CRBN调节剂。Lenalidomide竞争分析和MHH-CALL-4 CRBN击倒细胞证实了这些MGS的CRBN依赖性。在这些化合物中，SJ6986，沙利度胺驱动的磺酰胺在10多个在体外测试的所有细胞系中显示出有效的细胞毒性。TMT-MS蛋白质组学分析将GSPT1/2鉴定为具有高选择性的该化合物的主要靶标。我们接下来在一组衍生的异种移植物（PDX）中测试了SJ6986的活性，该患者具有IGH-CRLF2，EPOR，ATF7IP-JAK2 EX VIVO的重排。所有测试的肿瘤对IC50在纳摩尔范围内的SJ6986高度敏感。NSG小鼠中的PK分析表明SJ6986的迅速吸收和超过80％的口服生物利用度。PD研究在IGH-CRLF2 PDX中显示出治疗后48小时内GSPT1的剂量依赖性降解。 最后，我们检查了6种不同的PDX中SJ6986的抗肿瘤活性，代表所有人的高风险亚型，包括近单倍体，低h-高dip虫，CRLF2重键和重排，在体内28天。 在大多数肿瘤模型中， SJ6986能够以1 mg/kg剂量大大减轻肿瘤负担。 共同确认，SJ6986是一种新型的CRBN调节剂和潜在的治疗剂，它通过靶向具有高选择性和效力的GSPT1蛋白来治疗所有人。PD研究在IGH-CRLF2 PDX中显示出治疗后48小时内GSPT1的剂量依赖性降解。最后，我们检查了6种不同的PDX中SJ6986的抗肿瘤活性，代表所有人的高风险亚型，包括近单倍体，低h-高dip虫，CRLF2重键和重排，在体内28天。SJ6986能够以1 mg/kg剂量大大减轻肿瘤负担。共同确认，SJ6986是一种新型的CRBN调节剂和潜在的治疗剂，它通过靶向具有高选择性和效力的GSPT1蛋白来治疗所有人。
CD24 靶向术中荧光图像引导手术可在临床前原位手术模型中改善卵巢癌细胞减灭术
背景：切除的完整性是卵巢癌患者的关键预后指标，而肿瘤靶向荧光图像引导手术 (FIGS) 的应用提高了细胞减灭术中腹膜转移的检测率。CD24 在卵巢癌中高表达，已被证明是肿瘤靶向成像的合适生物标志物。方法：研究了高级别浆液性卵巢癌 (HGSOC) 的细胞系和异质患者来源的异种移植 (PDX) 肿瘤样本中的 CD24 表达。将单克隆抗体 CD24 与 NIR 染料 Alexa Fluor 750 结合并评估最佳药理参数 (OV-90，n = 21) 后，对原位 HGSOC 转移性异种移植 (OV-90，n = 16) 进行了实时反馈的细胞减灭术。将术中 CD24 靶向荧光引导的影响与单独的白光和触诊进行了比较，并在术后监测疾病复发（OV-90，n = 12）。在四种临床注释的转移性 HGSOC 原位 PDX 模型中进一步评估了 CD24-AF750，以验证术中引导的转化潜力。结果：与原位 HGSOC 异种移植中的标准白光手术相比，CD24 靶向术中 NIR FIG 显着（47.3%）改善了肿瘤检测和切除，并减轻了术后肿瘤负担。CD24-AF750 允许识别四种 HGSOC PDX 中肉眼无法检测到的微小肿瘤病变。解读：CD24 靶向 FIG 具有转化潜力，可作为改善卵巢癌减瘤手术的辅助手段。资金：本研究由 H2020 计划 MSCA-ITN [675743]、Helse Vest RHF 和 Helse Bergen HF [911809、911852、912171、240222、911974、HV1269] 以及挪威癌症协会 [182735] 和挪威研究理事会通过其卓越中心资助计划 [223250、262652] 资助。© 2020 作者。由 Elsevier BV 出版 这是一篇根据 CC BY-NC-ND 许可协议开放获取的文章。（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）
患者来源的微囊泡 - aie-luminogen-hybrid-...
患者来源的微泡/AIE 发光原混合系统用于患者来源的异种移植模型中的个性化声动力癌症治疗 朱道明、郑征、索猛、刘泽明、多艳红* 和唐本忠* 朱德博士、多英教授 暨南大学第二临床医学院、南方科技大学第一附属医院、深圳市人民医院放射肿瘤科，深圳 518020，中国。电子邮箱：yanhong.duo@ki.se 郑志博士、唐本忠教授 香港科技大学高等研究院及化学及生物工程系、国家组织修复重建工程研究中心香港分中心化学系，香港九龙清水湾，中国。电子邮件：tangbenz@ust.hk 朱德博士，索明博士 武汉大学物理科学与技术学院电子科学与技术系，武汉 430072，湖北。 刘哲教授 武汉大学中南医院整形外科，武汉 430071，湖北。 电子邮件：6myt@163.com DZ 和 ZZ 对这项工作做出了同等贡献。 关键词：聚集诱导发射，声敏剂，个性化声动力癌症治疗，患者来源的微泡，患者来源的异种移植模型 摘要 声动力治疗 (SDT) 作为一种有效的肿瘤治疗方法，具有深入肿瘤穿透和疗效高的优势。然而，开发有效的声敏剂仍然具有挑战性。基于 AIEgen 的 SDT 从未见过报道，迫切需要开发新型的 AIEgen 活性声敏剂。此外，基于 AIEgen 的治疗诊断系统有望在 PDX 模型上得到验证，以更接近临床。在此，我们构建了第一个基于 AIEgen 的 SDT 系统，并发现 DCPy 在 SDT 中比传统声敏剂具有优势。然后，通过电穿孔制备的患者来源的 MVs/AIEgen 混合系统用于膀胱癌患者来源的异种移植 (PDX) 模型中的个性化 SDT。令人印象深刻的是，AMV 在 PDX 模型上表现出卓越的肿瘤靶向能力和有效的个性化 SDT 治疗，与 PLGA/AIEgens 纳米粒子和细胞系衍生的微囊泡相比，这两者都有显著改善。这项工作提出了基于 AIEgen 的混合系统作为 SDT 声敏剂的第一个例子，并为 AIE 活性声敏剂的设计和癌症的 SDT 治疗提供了新思路，进一步拓展了潜在的临床
针对 CEACAM5 的新型拓扑异构酶 I 抑制剂抗体-药物偶联物在结直肠癌模型中具有强大的抗肿瘤活性
PDX 模型按对 ADC 的敏感度递增排序。通过将时间 t 时的肿瘤体积变化与其基线进行比较来确定反应，∆RTV = (Vt-V0) / V0 × 100；反应标准改编自 RECIST 临床标准；完全反应 (CR)：肿瘤消失；部分反应 (PR)：与基线相比，肿瘤体积至少减少 30%；疾病进展 (PD)：与基线相比，肿瘤体积至少增加 20%；疾病稳定 (SD)：既没有足够的缩小来符合 PR 的条件，也没有足够的增加来符合 PD 的条件。
商店库存 - GCSS- 陆军
1.Auth OH 库存报告显示当前现有授权库存（MRP ZM、ZV、ZP 和 PDX）的总美元价值，这些库存没有短缺或零余额行 2.短缺库存报告显示填补授权库存短缺的总美元价值，即(1 of 2) 并显示填补车间库存短缺需要花费多少钱 3.零余额值报告显示填补授权库存零余额行的总美元价值，即(0 of 2)，并显示填补所有车间库存需要花费多少钱
海报＃B088 Tracy T. Tang and Leonard Post，Vivace Therapeutics，San Mateo，加利福尼亚，美国，美国
图1。VT3989和EGFR小分子抑制剂组合研究在Vivo EGFR抑制剂，osimertinib（A，B和C）或Lazertinib（D）中与EGFR突变突变体NSCLC CDX模型（A和DX模型（A和PDX模型）（A，A，A，B和C）合并。治疗（> 75天）是连续的。在指定的时间点（B，C和D）所示的研究中处理。 在整个研究过程中测量了肿瘤的体积，以监测肿瘤再生。VT3989与EGFR抑制剂结合使用强烈的协同作用，并显着延迟组合肿瘤再生。处理。在整个研究过程中测量了肿瘤的体积，以监测肿瘤再生。VT3989与EGFR抑制剂结合使用强烈的协同作用，并显着延迟组合肿瘤再生。