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将Debio 0432识别为有效且有选择性的USP1 ...
Debio 0432是临床前阶段的USP1抑制剂。该分子预计将在变构袋中结合USP1，并且在DUB家族的58个成员中非常有选择性。DEBIO 0432 USP1上的生化活性低于1NM低于1NM，比其他USP1抑制剂（KSQ-4279/RG-6614）高20倍。单一疗法活性。在体内，Debio 0432显示了BRCA突变乳腺癌模型MDA-MB-436和BRCA WT NCI-H292肺癌模型中的抗肿瘤活性。以剂量和血浆暴露依赖性方式调节下游目标UB-PCNA，被选为药效标记。进一步的患者衍生异种移植物（PDX）模型的体内实验显示了不同癌症类型的抗肿瘤活性。在活性剂量时，所有体内研究中的治疗方法都得到很好的耐受性。
MDM2 抑制联合内分泌治疗和 CDK4/6 抑制治疗 ER 阳性乳腺癌
背景：内分泌治疗耐药是雌激素受体 (ER) 阳性乳腺癌治疗的主要临床挑战。在这种情况下，p53 通常是野生型，其活性可能通过上调其关键调节因子 MDM2 而受到抑制。这构成了我们评估 MDM2 抑制作为治疗耐药性 ER 阳性乳腺癌的治疗策略的理论基础。方法：我们使用 MDM2 抑制剂 NVP-CGM097 单独治疗体外和体内模型以及与氟维司群或哌柏西利联合治疗。我们进行细胞活力、细胞周期、凋亡和衰老测定，以评估 p53 野生型和 p53 突变 ER 阳性细胞系 (MCF-7、ZR75-1、T-47D) 以及对内分泌治疗和 CDK4/6 抑制有耐药性的 MCF-7 系中的抗肿瘤作用。我们进一步评估了药物在内分泌敏感和内分泌抗性的 ER 阳性乳腺癌患者异种移植 (PDX) 模型中的作用。
针对纤维状肝细胞癌中的bcl-xl
纤维状肝细胞癌（FLC）是一种罕见且通常没有致命的肝癌，没有证实有效的全身疗法。抑制抗凋亡蛋白BCL-XL的抑制作用在体外与多种全身疗法协同作用，使用与患者衍生的异种移植物（PDX）的细胞或直接从外科手术患者分离中解离的细胞。作为Bcl-XL在血小板中的生理表达中，先前努力利用其他癌症的脆弱性受到严重的血小板减少症的阻碍。为了克服这种毒性，我们用DT2216（一种靶向嵌合体（Protac）来处理FLC模型，该蛋白水解通过von Hippel-lindau（VHL）E3系列酶指导BCL-XL以降解，在血小板中最少表达。使用源自患者或体内获得的细胞上的Irinotecan和DT2216在体外的结合，使用来自患有FLC患者的几种异种移植物表现出显着的协同作用，并且在临床上可实现的剂量显着，与明显的血小板细胞增多症无关。
JAB-3312，一种有效的变构 SHP2 抑制剂，可增强 KRAS G12C 抑制剂 Glecirasib 的疗效 王鹏 1 ，康迪 1 ，孙鑫 1 ，魏杰
图 3 A. 用格列西拉西、JAB-3312 或二者联合处理 SW837 细胞 2 小时后，p-ERK 的蛋白质印迹分析。B. 格列西拉西与 JAB-3312 联合用于携带 KRAS G12C 突变的一组 CDX 和 PDX 模型的体内疗效。JAB-3312：SW837 和 MIA PaCa-2 中为 0.5 mg/kg；CR6243、CR6256 和 LU6405 中为 1 mg/kg。格列西拉西：MIA PaCa-2 中为 3 mg/kg；SW837 中为 10 mg/kg；CR6243、CR6256 和 LU6405 中为 100 mg/kg。联合用药中，JAB-3312 剂量为 0.5 mg/kg，格列西拉西与单药剂量相同。 C. 在 LU6405 异种移植中，绘制了肿瘤生长随治疗时间的变化。D. 在 LU6405 异种移植中，分别通过 IHC 和 qPCR 评估 41 天联合治疗后 FFPE 组织的 p-ERK 水平和 DUSP6 mRNA 表达。E. 显示了代表性 IHC 图像（放大 200 倍）。显示了平均肿瘤体积 ±SEM。
特异性抑制剂阻止了...
摘要◥目的：综合应力反应（ISR）激酶PERK是增殖和休眠癌细胞的生存因子。，我们旨在验证PERK抑制作用，作为一种新的策略，以特定地消除最终恢复和起源转移的次要部位中孤立传播的癌细胞（DCC）。实验设计：在小鼠的合成和PDX模型中测试了一种新型的临床级PERK抑制剂（HC4），该模型在上调ISR的微型转移性病变中呈现静止/休眠DCC或生长降落的癌细胞。结果：HC4通过杀死quies-Cent/慢速循环ISR高，而不是增殖的ISR低DCC来阻止转移。HC4阻止了含有ISR高慢循环细胞的已建立的微米的扩展。in Ingle细胞基因表达和成像表明，肺部中有一定比例的孤立性DCC确实处于休眠状态，并显示了未解决的ER应力为
Onvansertib 增强 Trastuzumab Deruxtecan 在内分泌治疗和 CDK4/6 抑制剂耐药中的抗肿瘤疗效
图 1. (AC) HBCx-246 PDX 模型用载体 (Ctrl)、onvansertib (Onv；口服，45mg/kg，每周 5 次，共 29 天)、T-DXd (IV，4 mg/kg，第 1、22、43 和 64 天，黑色箭头所示) 或 Onv+T-DXd (O+T) 治疗，每周测量两次肿瘤体积。相对肿瘤体积 (RTV) 计算为 RTV =（测量日的肿瘤体积）/（第 0 天的肿瘤体积）。第 22 天的肿瘤生长抑制计算为 100% x (Vcontrol-Vtreated)/Vcontrol)。(A) 随时间推移的肿瘤体积平均值 ± SEM。使用非配对 t 检验比较第 29 天 O+T 和最有效单一疗法 (Onv) 之间的肿瘤体积。(B) 随时间推移的个体 RTV。 (C) 无事件生存期 (EFS，RTV 时间 = 10) 的 Kaplan-Meier 分析。采用对数秩 Mantel-Cox 检验进行生存分析。显著性水平表示为 ** p < 0.01 和 **** p < 0.0001。结论
ly3410738（突变IDH1和IDH2的共价抑制剂）的第一阶段1阶段研究
•在临床前IDH1M CCA PDX研究中，当肿瘤体积达到100-150 mm 3时随机进行治疗。肿瘤体积和体重半周进行测量•在第一阶段研究中，剂量升级利用了3+3设计，并以剂量水平进行了评估的单一疗法，范围为每日总剂量25-600 mg；关键资格标准包括存在局部先进或转移性的存在，以及复发/难治（R/R）IDH1/2M CCA。允许对IDH1抑制剂进行事先处理•评估LY3410738（400 mg QD和300 mg BID）的剂量扩张与Cisgem结合使用，用于治疗幼稚的晚期IDH1/2M CCA。Cisgem计划总共6-8个周期，并且可以允许8个周期以上的治疗。允许等待分子测试结果的一线疗法最多2个周期•数据截止日期是2022年11月1日
JAK 和 mTOR 抑制剂可阻止细胞因子释放，同时保留 T 细胞双特异性抗体的体内功效
摘要 背景 T 细胞介导疗法，例如嵌合抗原受体 T 细胞和 T 细胞双特异性抗体 (TCB)，可有效地将 T 细胞重定向至肿瘤细胞，促进细胞毒性突触的形成并导致随后的肿瘤细胞杀死，该过程伴随着细胞因子的释放。尽管 TCB 在临床上具有良好的疗效，但其治疗与细胞因子释放综合征 (CRS) 的风险有关。本研究的目的是确定能够减轻细胞因子释放同时保留 T 细胞介导的肿瘤杀伤的小分子。方法通过筛选 52 种美国食品和药物管理局批准的激酶抑制剂库，以确定它们对 CD3 刺激后 T 细胞增殖和细胞因子释放的影响，我们确定了 mTOR、JAK 和 Src 激酶抑制剂是调节药理活性剂量下 TCB 介导的细胞因子释放的潜在候选药物。利用人外周血单核细胞杀伤靶细胞的体外模型，我们评估了 mTOR、JAK 和 Src 激酶抑制剂与 2+1 T 细胞双特异性抗体 (TCB) 包括 CEA-TCB 和 CD19-TCB 联合使用对 T 细胞活化、增殖和靶细胞杀伤的影响，通过流式细胞术测量，通过 Luminex 测量细胞因子释放。在无肿瘤干细胞人源化 NSG 小鼠中体内评估了 mTOR、JAK 和 Src 激酶抑制剂与 CD19-TCB 的组合在 B 细胞耗竭方面的效果，并在人源化 NSG 小鼠的淋巴瘤患者来源的异种移植 (PDX) 模型中评估了其抗肿瘤功效。结果 Src 抑制剂的作用与 mTOR 和 JAK 抑制剂不同，其体外抑制 CD19- TCB 诱导的肿瘤细胞裂解，而 mTOR 和 JAK 抑制剂主要影响 TCB 介导的细胞因子释放。重要的是，我们在体内证实了 Src、JAK 和 mTOR 抑制剂可显著降低 CD19-TCB 诱导的细胞因子释放。在人源化 NSG 小鼠中，使用 Src 抑制剂持续治疗可防止 CD19-TCB 介导的 B 细胞耗竭，而使用 mTOR 和 JAK 抑制剂则可保留 CD19-TCB 功效。最终，在淋巴瘤 PDX 模型中，使用 Src、mTOR 和 JAK 抑制剂进行短暂治疗可最大程度地抑制抗肿瘤功效。
CD37是AML和MDS治疗的相关靶标1562M抗体药物共轭（ADC）
CD37作为免疫疗法的有吸引力的治疗靶标的相关性1。在急性髓样白血病（AML）和骨髓增生综合征（MDS）中，CD37表达谱的研究较少，并且更具争议性2。 在这里，我们证明CD37在包括患者样本在内的不同AML和MDS模型中广泛表达。 Debio 1562M是一种新的CD37靶向ADC，在这些模型中有效地内化了与健康或恶性B细胞相似的程度。 只有一个给药，DeBio 1562M成功地触发了几种细胞衍生的异种移植模型的肿瘤回归，并且与Venetoclax和Azacitidine Care标准（SOC）相比，它强烈改善了动物存活率。 在患者衍生的异种移植（PDX）模型中，Debio 1562M显着减轻了肿瘤负担，类似于Venetoclax和AzaciTidine SOC治疗，或者在SOC耐药模型中更好。 在没有交叉反应性临床前物种的情况下，在小鼠中进行了GLP毒理学研究，并证明了与已知有效载荷的毒性有关的安全特征。在急性髓样白血病（AML）和骨髓增生综合征（MDS）中，CD37表达谱的研究较少，并且更具争议性2。在这里，我们证明CD37在包括患者样本在内的不同AML和MDS模型中广泛表达。Debio 1562M是一种新的CD37靶向ADC，在这些模型中有效地内化了与健康或恶性B细胞相似的程度。只有一个给药，DeBio 1562M成功地触发了几种细胞衍生的异种移植模型的肿瘤回归，并且与Venetoclax和Azacitidine Care标准（SOC）相比，它强烈改善了动物存活率。在患者衍生的异种移植（PDX）模型中，Debio 1562M显着减轻了肿瘤负担，类似于Venetoclax和AzaciTidine SOC治疗，或者在SOC耐药模型中更好。在没有交叉反应性临床前物种的情况下，在小鼠中进行了GLP毒理学研究，并证明了与已知有效载荷的毒性有关的安全特征。
简介
ADC，抗体且药物结合； Af -hpa，auristatin f羟丙基酰胺； AST，天冬氨酸氨基转移酶； CR，完全响应； DAR，药物与抗体比； DCR，疾病控制率； DL，剂量水平； DOR，响应持续时间； ECOG PS，东方合作肿瘤学组绩效状况； Fcγ，可结晶的伽马受体； G，等级； IHC，免疫组织化学； ILD，间质性肺疾病； iv，静脉注射； MTD，最大耐受剂量； NAPI2B，依赖钠的磷酸转运蛋白2B； NSCLC，非小细胞肺癌； OC，卵巢癌； ORR，客观响应率； PARP，聚ADP核糖聚合酶； PDX，患者衍生的异种移植物； PK，药代动力学； QW，每周；恢复，实体瘤的反应评估标准； RP2D，建议的2期剂量； SD，稳定疾病； SEM，平均值的标准误差； TRAE，与治疗相关的不良事件；紫外线，紫外线。