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玻璃体内酶替代疗法在婴儿晚期脂肪促脂肪肌炎下减慢视网膜病变2
抽象的ceroid脂肪促脂肪促肌动症2型（CLN2）是由TPP1基因中的双重致病变异引起的，它编码了溶酶体三肽基肽酶1（TPP1）。经典的晚期表型具有2至4年的发病年龄，其特征是精神运动，肌阵挛，共济失调，失明和预期寿命缩短。视力丧失是由于视网膜变性而发生的，通常是在明显的严重神经系统症状时。使用重组Hu-human TPP1（RHTPP-1）的脑室内酶替代疗法（ICV-ERT）被证明会减慢神经系统衰落。但是，它不能阻止视力丧失。玻璃体内RHTPP-1（IVT-ERT）在犬CLN2模型中停止视网膜变性，并在人类中进行富有同情心的研究。我们报告了已知与严重CLN2视网膜病有关的TPP1中的致病变异的早期治疗患者的临床和眼科结局。他在40个月的ICV-ERT开始使用ICV-ERT，在60个月的一只眼中每周4个IVT-ERT。另一只眼睛是未经处理的控制。Baseline best corrected visual acuity (BCVA) was 0.5 with mild bull ' s eye maculopathy evident inboth eyes.After 24 monthsof IVT-ERT,BCVA inthetreatedeye was 0.2 with bull ' s eye maculopathy sparing outer retinal layers, whereas the untreated eye had progressed to endstage retinopathy and BCVA < 0.02.未发生眼内副作用。我们的结果提供了进一步的证据，表明IVT-ert似乎是安全的，并且明显延迟了视网膜变性，从而保留视觉功能并提高患者的生活质量，尤其是在早期开始时。
新冠肺炎危重症的遗传机制
在由 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 引起的危重疾病中，存在宿主介导的肺部炎症 1 ，并导致死亡 2 。与危重疾病相关的宿主遗传变异可能为治疗开发确定机制目标 3 。在这里，我们报告了来自英国 208 个重症监护病房的 2,244 名 COVID-19 危重患者进行的 GenOMICC 全基因组关联研究的结果。我们已经确定并复制了以下新的全基因组显著关联：在染色体 12q24.13（rs10735079，P = 1.65 × 10 −8）上，在编码抗病毒限制性酶激活剂（OAS1、OAS2 和 OAS3）的基因簇中；位于染色体 19p13.2（rs74956615，P = 2.3 × 10 −8）上，靠近编码酪氨酸激酶 2（ TYK2 ）的基因；位于染色体 19p13.3（rs2109069，P = 3.98 × 10 −12）上，位于编码二肽基肽酶 9（ DPP9 ）的基因内；以及位于染色体 21q22.1（rs2236757，P = 4.99 × 10 −8 ）上的干扰素受体基因 IFNAR2 。我们确定了重新利用已许可药物的潜在目标：使用孟德尔随机化方法，我们发现证据表明 IFNAR2 的低表达或 TYK2 的高表达与危及生命的疾病有关；肺组织中转录组范围的关联分析表明，单核细胞-巨噬细胞趋化受体 CCR2 的高表达与严重的 COVID-19 有关。我们的研究结果确定了与 COVID-19 中关键宿主抗病毒防御机制和炎症器官损伤介质相关的强有力遗传信号。这两种机制可能都适合用现有药物进行靶向治疗。然而，在临床实践发生任何变化之前，大规模随机临床试验将是必不可少的。
最近的理解和见解
eCent研究结果已将二甲双胍确定为77％的患者开始服用2型糖尿病的药物治疗的初始药物选择，其中1个反映治疗模式很大程度上符合临床指南。但是，为了实现长期血糖控制，大多数患者最终都需要与其他抗糖尿病药物（ADM）类别组合疗法。2在二甲双胍单一疗法失败后初始二线ADM的选择正在迅速增加，多个治疗类别表现出有效的血糖控制以及心血管和肾脏益处。3-7然而，尚无临床共识，即与二甲双胍结合使用ADM作为初始的二线药物疗法。Currently, the following 5 noninsulin ADM classes are available when metformin monotherapy is no longer sufficient for glycemic control: sulfonylureas/meglitinides (henceforth, sulfonylureas), dipeptidyl peptidase 4 inhibitors (DPP4is), sodium-glucose cotrans- porter 2 inhibitors (SGLT2is), glucagon-like肽-1受体激动剂（GLP-1 RAS）和噻唑烷二酮（TZD）。实践指南指导临床医生选择二线ADM时要考虑多个因素，包括该药物对血糖控制的影响，8个心血管事件，4,9肾脏疾病进展，10和体重。还应考虑基于潜在益处，不良影响和药物成本的11名患者偏好。有限的数据描述了二甲双胍单一疗法失败后ADM使用模式。最近对2型糖尿病的成年人进行的一项全国研究发现，大约一半接受二甲双胍单药治疗的患者需要在3。4年内进行二线治疗，而磺胺尿路是最常见的选择。12 National data on US adults with type 2 diabetes demonstrate the following consistent trends in second-line ADM use over the past 20 years: (1) a large proportional decrease in TZD use, (2) a small reduction in sulfonylurea use, and (3) increases in use of newer medication classes (ie, DPP4is, GLP-1 RAs, and SGLT2is) after introduction to market.12-14尽管在二线治疗开始后，先前的研究已经检查了一些ADM的变化，但1,12,15-17该文献尚未检查患者和临床医生的观点的所有类型的药物变化，即中断
引用：Kameda R，Nomoto H，Cho Ky等。从二肽基肽酶4抑制剂转换为luseogliflozin对夜间血液Pressu
摘要引入夜间高血压对于2型糖尿病患者（T2D）在临床上很重要，因为它与心血管事件有很强的相关性。我们旨在检验以下假设：钠 - 葡萄糖共转运蛋白2抑制剂Luseogliflozin，比二肽基肽酶（DPP）-4抑制剂在T2D患者中更有效地改善夜间高血压。方法和分析本研究是一项多中心，前瞻性，随机，开放标签，盲目端点并行组试验。六十名患有T2D和高血压的参与者已接受DPP-4抑制剂治疗超过4周，并且具有6.0％–9.0％的血红蛋白A1C（HBA1C）水平为6.0％–9.0％，将根据年龄，体重指数（BMI）和HBA1C的年龄为单位，将其dpp-4 mig for luse complo luse complo luse to luse to luse to luse in nigitor as in nigitor a in andim ins nigition。几周。24小时的门诊血压监测（ABPM）将在基线和研究结束时进行两次。所有参与者将继续他们的饮食和运动疗法，在研究期间不会调整伴随药物的剂量。主要终点是Luseogliflozin对ABPM测量的夜晚收缩压（SBP）平均变化的影响。次要终点是夜晚的舒张压（DBP）的平均变化，SBP和DBP的24小时，白天SBP和DBP，脉搏率，BP M值，下一个剂量前1小时，下一个剂量之前1小时以及其他实验室参数。计算样本量的两侧测试，以90％的功率检测处理之间的差异。道德和传播北海道大学医院伦理审查委员会已批准该协议。结果将在同行评审的期刊和科学会议上传播。试验注册号大学医院医疗信息网络（UMIN000031451）;日本临床试验登记处（JRCTS011180019）;预兆。
癌症患者肿瘤浸润T细胞的CD8靶向PET成像：I期I阶段的首次人类研究89ZR-DF-AIB22M2C，一种放射性标记的抗CD8 Minobody
theranostics的扩大领域结合了靶向共有疾病分子标记的诊断和治疗药物的使用。疗法药物对的诊断成分类似于伴侣诊断，因为它为安全有效地使用相应的治疗产品提供了必不可少的信息（1）。但是，伴随诊断被调节为医疗设备，通常由体外测定组成，但通常是出于医学成像的目的，thera-postic范式依赖于体内作用的诊断药物。2022年3月23日，食品药品监督管理局（FDA）批准了第一对前列腺癌症治疗药物：Plu-Victo（177 lu-vipivotide tetraxetan; Advanced Accelerator appererator applastor appeperations; avation Appriptions ippartions;抗原[PSMA] -11;这些内部施用的药物含有不同的螯合放射性同位素，但两者都是靶标PSMA，这是大多数前列腺腺癌（2）的跨膜肽酶（一种跨膜肽酶）。作为治疗药物对的治疗成分，Pluvicto包含177 lu，发出B 2辐射以治疗该药物定位的PSMA阳性肿瘤病变。pluvicto是针对PSMA阳性转移性castra-耐药前列腺癌的男性进行治疗的，这些男性已接受了雄激素受体途径抑制和基于紫杉烷的化学疗法的治疗（3）。locametz是疗法药对的诊断成分，用68 GA进行放射标记，以通过评估PET上的PSMA阳性来证明其批准的患者选择PLUVICTO治疗的指示（4）。有效性证明Locametz的有效性和PLUVICTO的治疗指示，主要来自多中心视觉试验（NCT03511664），其中符合68名Ga-gozetotide Pet标准以及
COVID -19疫苗安全更新 - 欧洲药品局
ace-2血管紧张素转化酶2 ADE抗体依赖性增强ADHU人腺病毒ADME吸收，分布，代谢，排泄AEX阴离子交换色谱体ARDS ARDS急性呼吸遇险障碍综合征作为活性药物分析型囊泡分析型牛belience-Alecine belecec salec-abelec coarine-azd122 coaa coaa coaa coaacoand19999999999999。 Bronchoalveolar Lavage BMI Body mass index BVH Bulk viral harvest BWP Biological Working Party ChAd63 Chimpanzee Adenovirus 63 ChAdOx1 Chimpanzee Adenovirus Ox1 ChAdOx1 MERS Chimpanzee Adenovirus Ox1 with MERS Spike antigen ChAdOx1 nCoV-19 Name of AZD1222 when initially developed by the University of Oxford Chadox2黑猩猩腺病毒OX2 CHMP药物用途的CHMP委员会CMV巨细胞病毒CNS中枢神经系统CNS COVID-19 COVID-19 Coronavirus疾病-2019 CPP关键过程参数CQAS PRIGSSER参数CQAS关键质量CT EDTA Edetate disodium ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay ELISPOT Enzyme-Linked Immunospot EMA European Medicines Agency ERA Environmental Risk Assessment ERD enhanced respiratory disease EU European Union FFF Field flow fractionation FIH First in Human FP Finished product g Guide GalK Galactokinase GFP Green Fluorescent Protein GI Gastrointestinal GLP Good Laboratory Practice GM Geometric Mean GMP Good Manufacturing Practice HAdV Human Adenovirus HAdV5 Human adenovirus serotype 5 HBV Hepatitis B virus HCP Host cell protein HEK Human Embryonic Kidney Cells HIV Human Immunodeficiency Virus HRP Horseradish peroxidase ICH International Council for Harmonisation ICU Intensive care Unit IFN γ Interferon gamma IgG Immunoglobulin G
以 FAP 为目标的治疗诊断学真的会发生吗？
肿瘤不仅由恶性细胞组成，还由基质细胞组成，其中包括血管细胞、炎症细胞和活化成纤维细胞，在具有强烈促纤维化反应的肿瘤中，基质细胞可占总肿瘤体积的 90% 以上。已知基质细胞亚群（称为癌相关成纤维细胞 (CAF)）参与肿瘤的生长、迁移和进展。CAF 可能由多种细胞发育而成，例如局部成纤维细胞、循环成纤维细胞、脂肪细胞、骨髓衍生干细胞、血管内皮细胞，甚至通过内皮-间质转化由癌细胞发育而成 ( 1,2 )。这种来源的异质性导致具有不同功能的异质蛋白质组，也是观察到 CAF 没有唯一的单一标记的生物学背景 ( 3,4 )。最知名的标志物是平滑肌肌动蛋白、血小板衍生的生长因子 b 和成纤维细胞活化蛋白 (FAP) (1)。Kilvaer 等人在对非小细胞肺癌患者的免疫组织化学分析中发现，成纤维细胞和基质标志物血小板衍生的生长因子 a、血小板衍生的生长因子 b、FAP-1 和波形蛋白仅表现出弱相关性；平滑肌肌动蛋白与任何其他标志物均不相关。因此，由于 CAF 来源的异质性，表型不同的亚群的存在可能有所不同 (3)。FAP 在许多肿瘤实体的基质中过度表达，可能对成像和治疗有用。此外，FAP 是一种膜结合酶，具有二肽基肽酶和内肽酶活性，已知在胚胎发生期间的正常发育过程和组织重塑中发挥作用（ 2 ）。它在成人正常组织中没有明显表达。在伤口愈合、炎症（如关节炎、动脉粥样硬化斑块、纤维化）以及心肌梗死后的缺血性心脏组织和超过 90% 的上皮癌中，FAP 均有高表达（ 1,2,5 ）。
降糖药在肥胖治疗中的作用：综合评价 Adalúcia Grangeiro da Rocha¹、Gilmara Moreira da Silva²、Lu
简单地说，肥胖可以解释为体内脂肪的沉积，它与健康风险有关，因为它与许多代谢并发症有关。总体目标：描述降糖药在肥胖治疗中的影响。方法：通过探索虚拟健康图书馆 (BVS)、虚拟电子科学图书馆 (SCIELO) 和拉丁美洲和加勒比健康科学文献 (LILACS) 的数据库来收集书目研究的信息。结果与讨论：用于治疗糖尿病并导致体重减轻的主要降血糖药物是磺酰脲类、双胍类、格列奈类、噻唑烷二酮类、二肽基肽酶 IV 抑制剂和 α 葡萄糖苷酶抑制剂。最后的考虑：通过这项研究的开展，可以了解用于减肥的降糖药的作用机制，考虑到这是糖尿病药物治疗的不良反应。值得注意的是，降糖药的益处不仅与减肥有关，还与控制潜在疾病、控制血糖、改善生活质量、改善性格等有关。它不能消除与血糖失调、糖尿病酮症酸中毒和血糖水平突然下降相关的昏迷等风险。关键词：降糖药，肥胖，减肥，糖尿病，司美鲁肽。
探索西他列汀治疗 2 型糖尿病的新靶点：网络药理学、分子对接、分子动力学模拟和 SPR 方法
糖尿病是一种由多种原因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，可导致心脑血管疾病、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变等慢性并发症（1）。糖尿病已成为全球重大公共卫生问题，严重影响人们的日常生活。世界范围内糖尿病患病率逐年上升，2型糖尿病（T2DM）患者占糖尿病患者的90%以上（2，3）。目前，治疗2型糖尿病的药物分为两类：传统药物（如磺酰脲类、噻唑烷二酮类、双胍类、胰岛素等）和新型靶点药物（如多种肠促胰岛素激动剂、葡萄糖激酶激动剂、胰高血糖素受体拮抗剂等）（4）。西他列汀于2006年获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，可单独或与其他药物联合使用，治疗2型糖尿病并改善血糖控制(5)。它是第一个用于治疗2型糖尿病的二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂，主要通过选择性抑制DPP4活性，减少胰高血糖素样肽1(GLP-1)的降解，从而发挥降血糖作用(6)。DPP4又称CD26，是一种110kDa的II型跨膜糖蛋白，在脑、内皮、心脏、肠、肾、肝、肺、骨骼肌、胰腺、胎盘和淋巴细胞等组织中表达(7)。GLP-1是DPP4的内源性生理底物。 GLP-1主要刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，从而限制餐后血糖波动。作为食欲和食物摄入的生理调节剂，它还抑制胃肠蠕动和胃酸分泌。餐后GLP-1分泌迅速增加，但约75%的分泌肽被内皮细胞管腔表面的DPP4降解，仅25%到达门脉循环，其余50%的GLP-1在肝脏DPP4和可溶性DPP4的作用下进一步降解(8)。因此，DPP4与2型糖尿病密切相关，我们认为发现DPP4与2型糖尿病的发病密切相关。
人类二氢乳清酸脱氢酶抑制剂对 COVID-19 的潜在治疗作用
正在流行的严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2)，又称为 2019 冠状病毒病 (COVID-19)，已导致全球超过 1300 万人感染，超过 56 万例死亡 ( https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/situation-reports )，对全球公共卫生和经济构成重大威胁。目前，尚无有效的抗病毒药物和疫苗被批准用于预防或治疗 COVID-19。人们为开发针对 SARS-CoV-2 的药物和疫苗做出了巨大努力。主蛋白酶（Mpro，也称为3CLpro）是冠状病毒中一个很有吸引力的药物靶点，目前已报道了几种强效的 SARS-CoV-2 3CLpro 抑制剂及其与蛋白酶复合的晶体结构（Dai et al., 2020 ; Jin et al., 2020 ; Zhang et al., 2020 ）。虽然病毒 RNA 依赖性 RNA 聚合酶（RdRp）是众所周知的广谱抗病毒药物靶点，但 SARS-CoV-2 RdRp 及其与吉利德科学公司开发的一种有前途的抗病毒候选药物瑞德西韦的复合物的低温电子显微镜结构验证了瑞德西韦对病毒 RNA 复制的有效抑制，并为抗击 SARS-CoV-2 感染的药物设计提供了合理的模板（Gao et al., 2020; Wang et al., 2020; Yin et al., 2020）。此外，SARS-CoV-2 表面的三聚体刺突蛋白通过与宿主细胞受体血管紧张素转换酶 2（ACE2）的肽酶结构域结合，在病毒进入过程中起关键作用（Yan et al., 2020）。研究表明，不仅 ACE2 识别的受体结合域，而且 SARS-CoV-2 刺突蛋白的 N 端域也是治疗性单克隆抗体的靶位 (Chi et al., 2020 )。因此，3CLpro 或 RdRp 的抑制剂和针对刺突蛋白的抗体均为开发用于治疗 COVID-19 的直接抗病毒 (DAA) 药物提供了潜在候选药物。