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用于超低剂量 CRISPR/Cas9 基因编辑的脂异肽复合物
评估了含有琥珀酰四乙烯五胺 (Stp) 和脂氨基脂肪酸 (LAF) 的双 pH 响应异种肽载体用于基于 CRISPR/Cas9 的基因组编辑。使用三种不同的基因组靶标（Pcsk9、eGFP、mdx 外显子 23），在三种不同的报告细胞系中筛选了不同的载体拓扑结构、LAF/Stp 比率的变化和 LAF 类型作为 Cas9 mRNA/sgRNA 多聚复合物。鉴定出一种 U 形和三种束 (B2) 形脂异种肽，它们表现出显著的效率。在亚纳摩尔 EC 50 浓度分别为 0.4 nM sgRNA 和 0.1 nM sgRNA 的顶级 U 形和顶级 B2 载体中，即使在全 (≥ 90%) 血清中孵育后，仍观察到顶级载体的基因组编辑效力。多聚复合物与单链 DNA 模板共同递送 Cas9 mRNA/sgRNA，用于同源性定向基因编辑，导致报告细胞中 eGFP 转化为 BFP 的比例高达 38%。顶部载体被配制成多聚复合物或脂质纳米颗粒 (LNP)，随后用于体内给药。制剂在 4 ◦ C 下储存时表现出长期的物理化学和功能稳定性。重要的是，静脉内注射多聚复合物或 LNP 介导肌营养不良蛋白基因的体内编辑，触发肌营养不良蛋白表达的心肌、骨骼肌和脑组织中 mRNA 外显子 23 剪接调节。
通过将肽反向翻译成DNA
摘要：可以在单氨基酸分辨率下准确测序肽的可扩展方法可以显着提高蛋白质组学研究。我们提出了一种基于肽序列信息的“反翻译”到DNA条形码中的蛋白质测序方法，该方法记录了每个氨基酸的身份，位置和起源肽。我们采用了修改后的EDMAN降解过程，该过程将肽转化为DNA-Barcoded氨基酸，随后通过接近扩展测定法检测到，产生了可以放大和测序的多键型DNA输出。使用我们的方法，我们测序了模型肽中多个连续的氨基酸。此方法还可以使单个氨基酸取代的区分，并同时鉴定翻译后修饰及其在多种肽中的位置。随着进一步的发展，我们预计该方法将使从单分子灵敏度具有高度平行的从头蛋白测序。
与2型糖尿病中的糖尿病性视网膜病和糖尿病性黄斑水肿与钠 - 葡萄糖共转运蛋白2抑制剂和胰高血糖素样肽1受体激动剂：来自全球联邦数据库
摘要目标/假设钠 - 葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2IS）和胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP1-RA）在糖尿病性视网膜病变和糖尿病性糖尿病的发展中已在最近的一些研究中描述了糖尿病性黄斑疗法的发展。我们旨在回顾SGLT2I和GLP1-RA治疗对2型糖尿病患者糖尿病性视网膜病变和糖尿病性黄斑水肿的风险。方法，这是对大约200万人使用全球联邦健康研究网络（Trinetx，美国剑桥，美国）的97个医疗机构中接受谋杀率的2型糖尿病患者的回顾性队列分析。将两个干预队列（SGLT2I +胰岛素，n = 176,409; GLP1-RA +胰岛素，n = 207,034）与对照组（无SGLT2I/GLP1-RA，n = 1,922,312）进行了比较。Kaplan-临时生存分析，并报告了每个结果的估计HRS。倾向评分与年龄，性别，缺血性心脏病，高血压，微血管并发症，慢性肾脏病，HBA 1C，BMI和使用吡格列酮，脂质修饰剂，抗脂肪剂，抗脂蛋白，抗抑制剂II抑制剂抑制剂和MET-MET-MET-MET-MET-MET-METMUNTINS。还进行了比较两种干预队列的亚分析。Results SGLT2i with insulin was associated with a reduced HR (95% CI) for diabetic macular oedema compared with the control cohort (0.835; 0.780, 0.893), while GLP1-ra with insulin demonstrated a lack of signal with no statistical signifi- cance to the HR (1.013; 0.960, 1.069).sglt2i和胰岛素的 SGLT2I与患糖尿病性视网膜病的风险临床显着增加（1.076; 1.027，1.127），而胰岛素增加的GLP1-RA会增加糖尿病性视网膜病变风险（1.308; 1.261，1.357）。 与胰岛素的SGLT2I相比，胰岛素的GLP1-RA与糖尿病性视网膜病（1.205; 1.153，1.259）和糖尿病黄斑水肿（1.130; 1.056; 1.056，1.208）的较高风险有关。 结论/解释我们的研究表明，SGLT2I和胰岛素的组合与较低的糖尿病黄斑水肿风险有关。 但是，使用GLP1-RA的使用与接受胰岛素的2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病风险增加有关。 比较分析显示，在糖尿病黄斑水肿和糖尿病性视网膜病的发展中，SGLT2I和胰岛素的结果有利。 需要使用专用视网膜成像的 RCT来确定与这些疗法的因果关系。SGLT2I与患糖尿病性视网膜病的风险临床显着增加（1.076; 1.027，1.127），而胰岛素增加的GLP1-RA会增加糖尿病性视网膜病变风险（1.308; 1.261，1.357）。与胰岛素的SGLT2I相比，胰岛素的GLP1-RA与糖尿病性视网膜病（1.205; 1.153，1.259）和糖尿病黄斑水肿（1.130; 1.056; 1.056，1.208）的较高风险有关。结论/解释我们的研究表明，SGLT2I和胰岛素的组合与较低的糖尿病黄斑水肿风险有关。但是，使用GLP1-RA的使用与接受胰岛素的2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病风险增加有关。比较分析显示，在糖尿病黄斑水肿和糖尿病性视网膜病的发展中，SGLT2I和胰岛素的结果有利。RCT来确定与这些疗法的因果关系。
剂量升级研究基于个性化肽的新抗原疫苗（EVX-01）的转移性黑色素瘤患者
抽象背景新抗原可以通过个性化的肿瘤疫苗作为T细胞介导的抗肿瘤免疫的靶标。我们的临床研究NCT03715985的临时数据表明，在脂质体辅助caf09b中配制的基于个性化肽的新抗原疫苗EVX-01是安全的，并且能够在转移性贝雷诺马瘤患者中引起EVX-01特异性T细胞反应。在这里，我们介绍了研究的剂量提升部分的结果，评估了EVX-01除抗PD-1治疗外的可行性，安全性，有效性和免疫原性。转移性黑色素瘤的方法对抗PD-1治疗的患者在三个同类中接受疫苗剂量增加（双重和四倍）。AI平台先驱选择了肿瘤衍生的新抗原，并用于个性化治疗性癌症肽疫苗EVX-01。疫苗，总共三个腹膜内注射和三次肌肉注射。该研究的主要终点是安全性和耐受性。其他终点是免疫反应，生存和客观响应率。结果，在EVX-01的剂量升级期间未观察到与疫苗相关的严重不良事件，并结合了根据局部准则给出的抗PD-1药剂。两名患者处于第三剂量水平（四倍剂量）的3级毒性，很可能与pembrolizumab有关。 EVX-01诱导所有治疗患者的肽特异性CD4+和/或CD8+T细胞反应，CD4+T细胞为主要反应。两名患者处于第三剂量水平（四倍剂量）的3级毒性，很可能与pembrolizumab有关。EVX-01诱导所有治疗患者的肽特异性CD4+和/或CD8+T细胞反应，CD4+T细胞为主要反应。总体而言，12例患者中有8例具有客观的临床反应（6个部分反应（PR）和2个CR），所有4例患者均为最高剂量水平（1 CR，3个PR）。由IFN-γELISPOT测定法测得的免疫反应的大小与单个肽剂量相关。检测到先锋质量评分与诱导的T细胞免疫原性之间的显着相关性，而更好的CRS与免疫原性EVX-01肽的数量和先锋质量评分相关。
Integrated convolution and self-attention for improving peptide toxicity prediction
动机：由于其特异性和功效，肽是治疗多种疾病的有前途的药物。然而，基于肽的药物的发展通常受到肽的潜在毒性的阻碍，这在其临床应用中构成了重大障碍。评估肽毒性的传统实验方法是耗时且昂贵的，使开发过程效率低下。因此，迫切需要专门设计的计算工具来准确，快速预测肽的毒性，从而促进鉴定候选药物用于药物开发的鉴定。结果：我们在这里提供了一种新型的计算方法Captp，该方法利用卷积和自我注意力的力量来增强氨基酸序列对肽毒性的预测。Captp表现出出色的性能，在交叉验证设置和独立的测试数据集中达到了Matthews相关系数约为0.82。这种性能超过了最新的肽毒性预测因子。重要的是，即使处理数据失衡，Captp也保持其鲁棒性和概括性。Captp的进一步分析表明，某些顺序模式，尤其是在肽的头部和中心区域，在确定其毒性方面正在引起人们的注意。这种见解可以大大为更安全的肽药物的设计提供信息和指导。
dexdesign：一种用于设计从头D肽抑制剂
摘要在人类基因组中具有超过270个独特的发生，肽识别的PDZ结构域在调节极化，信号传导和传统途径中起着核心作用。PDZ结构域中的突变导致癌症和囊性纤维化等疾病，从而使PDZ结构域成为治疗干预的有吸引力的靶标。 D肽抑制剂作为治疗剂具有独特的优势，包括代谢稳定性提高和免疫原性。 在这里，我们介绍了DexDesign，这是一种基于鱼鹰的新型算法，用于计算设计从头D肽抑制剂。 dexDesign利用了三种新型技术，这些新技术广泛适用于计算蛋白设计：最小柔性集，基于K ∗的突变扫描和逆丙氨酸扫描。 我们应用这些技术和脱氧设计来生成两个生物医学上重要的PDZ域靶标的新型D肽抑制剂：CAL和MAST2。 我们引入了一个用于分析从头肽的框架 - 沿复制/恢复轴的评估 - 并将其应用于右启动生成的D肽。 值得注意的是，我们生成的肽被预测将其靶标比其靶标的内源配体结合，从而验证了肽的潜力作为铅抑制剂。 我们还提供了免费和开源计算蛋白设计软件Osprey中dexdesign的实现。PDZ结构域中的突变导致癌症和囊性纤维化等疾病，从而使PDZ结构域成为治疗干预的有吸引力的靶标。D肽抑制剂作为治疗剂具有独特的优势，包括代谢稳定性提高和免疫原性。在这里，我们介绍了DexDesign，这是一种基于鱼鹰的新型算法，用于计算设计从头D肽抑制剂。dexDesign利用了三种新型技术，这些新技术广泛适用于计算蛋白设计：最小柔性集，基于K ∗的突变扫描和逆丙氨酸扫描。我们应用这些技术和脱氧设计来生成两个生物医学上重要的PDZ域靶标的新型D肽抑制剂：CAL和MAST2。我们引入了一个用于分析从头肽的框架 - 沿复制/恢复轴的评估 - 并将其应用于右启动生成的D肽。值得注意的是，我们生成的肽被预测将其靶标比其靶标的内源配体结合，从而验证了肽的潜力作为铅抑制剂。我们还提供了免费和开源计算蛋白设计软件Osprey中dexdesign的实现。
库筛选，体内确认以及五肽序列的结构和生物信息学分析作为蛋白质Farnesylansferase
1美国明尼苏达州明尼苏达州大学的药物学系，美国明尼苏达州55455，美国； schey013@umn.edu 2美国乔治亚州乔治亚大学生物化学与分子生物学系，美国佐治亚州30602，美国； erh@uga.edu（E.R.H. ）; erl99598@uga.edu（e.r.l. ）; wschmidt@uga.edu（W.K.S。） 3美国北卡罗来纳州达勒姆大学医学院生物化学系，美国北卡罗来纳州27710； you.wang@duke.edu（Y.W。 ）; lorena.beese@duke.edu（l.s.b.） 4明尼阿波利斯大学，明尼苏达州明尼苏达州55455的化学系； diwan005@umn.edu（S.D. ）; hap5160@psu.edu（H.A.P. ）; gwp002@morningside.edu（G.W.P。） 5美国锡拉丘兹大学化学系，纽约州锡拉丘兹，美国13244； anspragu@syr.edu（a.m.s.-g.）; hougland@syr.edu（J.L.H。） 6明尼阿波利斯大学，明尼苏达州明尼苏达大学的生物信息学与计算生物学研究生课程，美国，美国55455； kuebl010@umn.edu（t.s.k. ）; shamx002@umn.edu（Y.Y.S。） 7明尼苏达州明尼阿波利斯大学的综合生物学与生理学系，美国MN 55455，美国8美国锡拉丘兹大学生物学系，纽约州锡拉丘兹，纽约州13244，美国9 Bioinspired Syracusiled Syracuse，Syracuse University，Syracuse University，Syracuse，Syracuse，Syracuse，Syracuse，NY 13244，USA * SOCTONCENCES：DIVEDENCES：DIVEDECENCENCENCENCE：DIVEDECENCENCE：DIVENDECENCEND：DIVEDECENDECED：1美国明尼苏达州明尼苏达州大学的药物学系，美国明尼苏达州55455，美国； schey013@umn.edu 2美国乔治亚州乔治亚大学生物化学与分子生物学系，美国佐治亚州30602，美国； erh@uga.edu（E.R.H.）; erl99598@uga.edu（e.r.l.）; wschmidt@uga.edu（W.K.S。）3美国北卡罗来纳州达勒姆大学医学院生物化学系，美国北卡罗来纳州27710； you.wang@duke.edu（Y.W。 ）; lorena.beese@duke.edu（l.s.b.） 4明尼阿波利斯大学，明尼苏达州明尼苏达州55455的化学系； diwan005@umn.edu（S.D. ）; hap5160@psu.edu（H.A.P. ）; gwp002@morningside.edu（G.W.P。） 5美国锡拉丘兹大学化学系，纽约州锡拉丘兹，美国13244； anspragu@syr.edu（a.m.s.-g.）; hougland@syr.edu（J.L.H。） 6明尼阿波利斯大学，明尼苏达州明尼苏达大学的生物信息学与计算生物学研究生课程，美国，美国55455； kuebl010@umn.edu（t.s.k. ）; shamx002@umn.edu（Y.Y.S。） 7明尼苏达州明尼阿波利斯大学的综合生物学与生理学系，美国MN 55455，美国8美国锡拉丘兹大学生物学系，纽约州锡拉丘兹，纽约州13244，美国9 Bioinspired Syracusiled Syracuse，Syracuse University，Syracuse University，Syracuse，Syracuse，Syracuse，Syracuse，NY 13244，USA * SOCTONCENCES：DIVEDENCES：DIVEDECENCENCENCENCE：DIVEDECENCENCE：DIVENDECENCEND：DIVEDECENDECED：3美国北卡罗来纳州达勒姆大学医学院生物化学系，美国北卡罗来纳州27710； you.wang@duke.edu（Y.W。）; lorena.beese@duke.edu（l.s.b.）4明尼阿波利斯大学，明尼苏达州明尼苏达州55455的化学系； diwan005@umn.edu（S.D. ）; hap5160@psu.edu（H.A.P. ）; gwp002@morningside.edu（G.W.P。） 5美国锡拉丘兹大学化学系，纽约州锡拉丘兹，美国13244； anspragu@syr.edu（a.m.s.-g.）; hougland@syr.edu（J.L.H。） 6明尼阿波利斯大学，明尼苏达州明尼苏达大学的生物信息学与计算生物学研究生课程，美国，美国55455； kuebl010@umn.edu（t.s.k. ）; shamx002@umn.edu（Y.Y.S。） 7明尼苏达州明尼阿波利斯大学的综合生物学与生理学系，美国MN 55455，美国8美国锡拉丘兹大学生物学系，纽约州锡拉丘兹，纽约州13244，美国9 Bioinspired Syracusiled Syracuse，Syracuse University，Syracuse University，Syracuse，Syracuse，Syracuse，Syracuse，NY 13244，USA * SOCTONCENCES：DIVEDENCES：DIVEDECENCENCENCENCE：DIVEDECENCENCE：DIVENDECENCEND：DIVEDECENDECED：4明尼阿波利斯大学，明尼苏达州明尼苏达州55455的化学系； diwan005@umn.edu（S.D.）; hap5160@psu.edu（H.A.P.）; gwp002@morningside.edu（G.W.P。）5美国锡拉丘兹大学化学系，纽约州锡拉丘兹，美国13244； anspragu@syr.edu（a.m.s.-g.）; hougland@syr.edu（J.L.H。） 6明尼阿波利斯大学，明尼苏达州明尼苏达大学的生物信息学与计算生物学研究生课程，美国，美国55455； kuebl010@umn.edu（t.s.k. ）; shamx002@umn.edu（Y.Y.S。） 7明尼苏达州明尼阿波利斯大学的综合生物学与生理学系，美国MN 55455，美国8美国锡拉丘兹大学生物学系，纽约州锡拉丘兹，纽约州13244，美国9 Bioinspired Syracusiled Syracuse，Syracuse University，Syracuse University，Syracuse，Syracuse，Syracuse，Syracuse，NY 13244，USA * SOCTONCENCES：DIVEDENCES：DIVEDECENCENCENCENCE：DIVEDECENCENCE：DIVENDECENCEND：DIVEDECENDECED：5美国锡拉丘兹大学化学系，纽约州锡拉丘兹，美国13244； anspragu@syr.edu（a.m.s.-g.）; hougland@syr.edu（J.L.H。）6明尼阿波利斯大学，明尼苏达州明尼苏达大学的生物信息学与计算生物学研究生课程，美国，美国55455； kuebl010@umn.edu（t.s.k.）; shamx002@umn.edu（Y.Y.S。）7明尼苏达州明尼阿波利斯大学的综合生物学与生理学系，美国MN 55455，美国8美国锡拉丘兹大学生物学系，纽约州锡拉丘兹，纽约州13244，美国9 Bioinspired Syracusiled Syracuse，Syracuse University，Syracuse University，Syracuse，Syracuse，Syracuse，Syracuse，NY 13244，USA * SOCTONCENCES：DIVEDENCES：DIVEDECENCENCENCENCE：DIVEDECENCENCE：DIVENDECENCEND：DIVEDECENDECED：
与胰高血糖素样肽1
RESULTS Compared with GLP-1 receptor agonists, the SGLT-2 inhibitor-GLP-1 receptor agonist combination was associated with a 30% lower risk of major adverse cardiovascular events (7.0 v 10.3 events per 1000 person years; hazard ratio 0.70, 95% confidence interval 0.49 to 0.99) and a 57% lower risk of serious renal events (2.0 v 4.6 events per 1000 person years; hazard ratio 0.43，0.23至0.80）。Compared with SGLT-2 inhibitors, the GLP-1 receptor agonist-SGLT-2 inhibitor combination was associated with a 29% lower risk of major adverse cardiovascular events (7.6 v 10.7 events per 1000 person years; hazard ratio 0.71, 0.52 to 0.98), whereas serious renal events generated a wide confidence interval (1.4 v 2.0 events per 1000 person years; hazard ratio 0.67, 0.32至1.41）。次要结果产生了相似的结果，但具有更大的置信区间。
社论：食品衍生的生物活性肽
生物活性肽形成了一组显着的低分子量蛋白质片段，这些蛋白质碎片源自各种食物，包括豆类，蔬菜，肉，肉类，乳制品，鸡蛋，海鲜和藻类。这些肽在母蛋白的结构中存在不活跃，直到裂解或由微生物积极产生（1，2）。通过抗氧化剂，减少胆固醇，减轻血栓形成，免疫反应增强，抗菌素耐药性和金属螯合作用，可以通过抗氧化剂，胆固醇减少，减少血栓形成和金属螯合产生潜在的健康益处。由于多功能性和出色的生物相容性，这些属性引起了人们对食品，药品和化妆品行业的兴趣。在本研究主题中，介绍了五项研究，包括对大豆肽的分析（Zhu Y.等。），钙螯合（Gu等人）和降压肽（Goyal等人; Zhu W.-Y.等。; Li等。）。大豆产品的健康益处和可持续性越来越多。它们是富含蛋白质的心血管健康，肥胖管理，糖尿病控制和脂质代谢的替代品，吸引了包括素食和素食饮食在内的各种饮食偏好。大豆的可持续性增强了对环保消费者的吸引力。生物活性肽从大豆蛋白（如甘氨酸和β-甘氨酸），水溶液后，具有心血管，抗肥胖，糖尿病管理和脂质代谢有益的含量。在这些肽中值得注意的是Lunasin，以其抗炎，免疫调节作用和潜在的癌症预防效果而闻名（Zhu Y.等。）。大豆肽（例如乳酸菌素）通过抑制胰腺脂肪酶和胆固醇酯酶等酶在胆固醇和脂质管理中起着至关重要的作用，这表明它们在发展抗脂肪产物中的作用。它们的抗氧化特性对于减少氧化应激和代谢性疾病至关重要。正在进行的大豆衍生肽的研究旨在隔离针对目标健康的特定生物活性成分，将这些肽纳入治疗策略和功能食品。这强调了它们在管理慢性疾病中的重要作用，并强调了大豆在未来饮食应用中作为健康促进剂的潜力。