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用于药物输送和精准医疗的治疗性肽、蛋白质及其纳米结构
精准医疗结合了分子生物学、化学、材料科学和其他领域的多个跨学科领域，以产生更准确的疾病治疗方法。测序、细胞区室和治疗靶点表征方面的进展，以及制药行业的进步，导致了高级研究和临床试验数量的增加。许多临床试验都涉及用于治疗各种疾病（如代谢、免疫和激素紊乱以及癌症）的蛋白质和肽类药物。[1] 制药市场上大约 10% 的药物是肽类或蛋白质药物，包括 DrugBank 中的 485 条肽类药物 [2] 和 THPdb 中 239 条 FDA 批准的肽类药物。[1] 肽类和蛋白质药物因其生物相容性、通过氨基酸序列变化设计的灵活性以及独特的分子拓扑结构，在从传感和催化到治疗等各种应用中具有巨大潜力。 [3] 更具体地说，它们表现出独特的属性，例如氢键潜力、氨基酸固有的手性、多态性 [4] 和源自肽键的构象刚性。[3] 此外，肽可以是天然的也可以是合成的，例子包括重组激素、抗菌肽、抗体和重组酶，[5] 此外，还可以加入非天然氨基酸来进一步实现化学多样化。[6]
抗癌肽作为癌症治疗的新型免疫调节治疗候选药物
经过多年的研究，癌症仍然是一个令人担忧的问题。化疗、放疗和手术等传统疗法可用于治疗癌症，但它们具有各种副作用。一些免疫学挑战使免疫系统和传统疗法难以治疗癌症。其中一些挑战包括异质性、耐药性和癌症复发。即使是彻底改变癌症治疗的免疫检查点抑制剂 (ICI) 等先进疗法也具有相关的毒性和耐药性，这进一步需要探索替代疗法。抗癌肽 (ACP) 作为抗癌剂具有良好的潜力，并解决了治疗耐药性、肿瘤异质性和转移等挑战。虽然这些肽作为防御系统的组成部分存在于各种植物、动物、真菌等中，但也可以合成并用作新的治疗手段。这些肽具有诱导细胞凋亡、抑制血管生成和低毒性细胞膜分解等特性，使其在癌症治疗中具有吸引力。它们选择性地特异性靶向癌细胞的能力有望改善治疗环境并改善患者的生活质量。这篇综述详细介绍了 ACP 的不同前景，包括其特性、在癌症治疗中用作免疫调节剂，以及在解决现有癌症治疗策略中的各种免疫学挑战后其机制细节。总之，由于 ACP 具有靶向特异性和比传统疗法更少的副作用，因此具有作为新型癌症疗法的良好潜力。
通过微透析和体内噬菌体显示
体内噬菌体显示是一种用于识别有机或疾病的血管归巢肽的方法，用于靶向药物。对于目标分子的性质和身份而言，这是不可知论的。当前的体内生物植物缺乏内置机制，无法选择能够进行血管归巢的肽，这也将能够组织渗透到组织实质中的治疗相关细胞。在这里，我们将体内噬菌体显示与基于微透析的实质恢复和高通量测序相结合，以选择除血管归巢外，还可以促进渗出和组织穿透。我们首先在皮肤伤口中证明了该方法可以选择性地将已知的归巢肽与具有额外组织渗透能力的肽分开。筛查肽库中的肽鉴定在血管性和糖尿病伤口中的血管外肉芽组织中鉴定出肽，以及视网膜病中的视网膜屏障 - 视网膜屏障。我们的工作表明，体内噬菌体显示与微透析结合使用，可用于发现能够渗出和组织渗透的血管归巢肽的发现。
CIS 展示，一种基于 DNA 的治疗性肽体外筛选技术
CIS 展示是一种基于重组 DNA 的技术，无需克隆即可将表达的肽或蛋白质库与其自身的 DNA 序列连接起来。细菌复制起始蛋白 RepA 的活性是该技术的核心。该蛋白质是一种大肠杆菌质粒复制起始蛋白，具有独特的特性，即专门与其来源的相同 DNA 模板结合——“顺式活性”。CIS 展示提炼了这种天然系统的基本成分，因此 RepA 及其遗传控制元件被携带在短线性 DNA 序列上，该序列可以通过聚合酶链式反应 (PCR) 轻松生成。这些控制元件是 CIS 元件和 ori 区域，它们终止转录复合物，因此可以将新生表达的 RepA 蛋白加载到其自身模板的 ori 区域上。通过编码与 RepA 融合的肽或蛋白质库，表达的库肽附着在其编码 DNA 上（图 1）。随后可以对 DNA 代码进行测序以显示肽序列 (1)。 CIS 展示是一种重组程序，需要细菌转录和翻译机制的组件才能运行；然而，该过程可以在细胞外进行，而噬菌体展示等其他技术则需要在细菌内部复制（1-2）。因此，CIS 展示可以以纯无细胞的方式使用细菌细胞裂解物，从而克服了其他技术需要将 DNA 转移到细胞中的局限性，而转移是一种低效的过程，并且限制了文库的大小。实际上，这意味着 CIS 展示操作简单，可以快速生成和筛选更大的文库，从而缩短从文库设计到命中识别的时间。几天内就可以生成超过 10 13 个与其自身代码相关的不同肽的文库，并在几周内进行筛选。与 RepA 融合的肽专门且有效地与其自身的 DNA 连接：在使用肽标签的测试中，超过 40%
毕利酶介导的生物发生，富含丝氨酸的内源性肽的膨胀家族
hal是一个多学科的开放访问档案，用于存款和传播科学研究文件，无论它们是否已发表。这些文件可能来自法国或国外的教学和研究机构，也可能来自公共或私人研究中心。
分段：用DNA粉底模型在单核苷酸分辨率下注释基因组
摘要次数下器器官（SCO）是位于大脑中西尔维乌斯渡槽入口处的腺体。它存在于与两栖动物和人类一样远的物种中，但其功能在很大程度上是未知的。为了探索其功能，我们比较了SCO和非SCO脑区域的转录组，并发现了SPO，CAR3和SPDEF的三个基因，它们在SCO中高度表达。在胚胎发育过程中，这些基因内源性启动子/增强子元素表达CRE重物组合酶的小鼠菌株用于遗传烧蚀SCO细胞，从而导致严重的脑积水和神经元迁移和神经元素轴突的神经元迁移和发育的缺陷。无偏的肽组分析表明，三种SCO衍生的肽富集，即胸腺素β4，胸腺素β10和NP24，并将其重新引入SCO启动的脑室心室，主要救出了发育缺陷。一起，这些数据确定了SCO在大脑发育中的关键作用。
应对全球流行病的智能疗法：短肽的潜力
自从世界卫生组织 (WHO) 于 2020 年 3 月宣布新型冠状病毒严重急性呼吸综合征 (SARS-CoV2) 疫情为全球大流行 COVID-19 (COronaVIrus Disease 19) 以来，我们已经进入了这场大流行的第三年，我们仍在与越来越多的病毒变异作斗争。迄今为止，全球已报告超过 5.5 亿例 COVID19 病例，死亡人数已超过 640 万，这一严峻的里程碑已经过去。事实上，到今年年底，死亡人数可能会超过 1500 万。这种大流行很有可能成为地方性流行病，而冠状病毒的全部进化潜力尚未揭示。下一次大流行即将到来。具有 SARS-中东呼吸综合征 (MERS) 和 SARS-CoV-2 特征的微生物可能会导致更为严重的生命损失。与其他病毒的共同进化不容忽视。世卫组织表示，我们应该预见到各种人畜共患、易发疫情的微生物，包括高致病性流感病毒株、尼帕病毒、埃博拉病毒、寨卡病毒或出血热病毒。世卫组织总干事谭德塞表示，“从进化的角度看，肯定会出现另一种比这种病毒更具传染性和致命性的病毒。”另一方面，在贫穷国家和武装冲突地区，由于疫苗接种受到阻碍，历史性疾病正在重新出现，而移民和流离失所影响了传播风险、限制了控制，并增加了疫情进一步爆发的可能性。此外，还有其他与黑死病一样对人类构成可怕威胁的生物恐怖主义或抗生素耐药性微生物。在大多数情况下，有效的预防和治疗方法都很有限。
68Ga 和 177Lu 标记整合素 αvβ6 靶向放射诊疗肽的临床前评估
整合素 avb 6 是一种上皮特异性细胞表面受体，在许多恶性肿瘤中过度表达，包括致死率极高的胰腺导管腺癌。在此，我们开发并测试了一种新型 avb 6 靶向肽 DOTA-5G ( 1 )，用 68 Ga 放射性标记，用于 PET/CT 成像，用 177 Lu 放射性标记用于治疗。为了开发一种放射治疗诊断剂，我们对其进行了进一步修改，以增加循环时间、肾脏循环和肿瘤摄取，得到 DOTA-白蛋白结合部分-5G ( 2 )。方法：在固相上合成肽 1 和 2，并通过酶联免疫吸附测定评估它们对 avb 6 的亲和力。这些肽用 68 Ga 和 177 Lu 放射性标记。在 avb 6 阳性 BxPC-3 人胰腺癌细胞中评估了 68 Ga- 1 和 177 Lu- 2 的体外细胞结合、内化和效应。对患有皮下 BxPC-3 肿瘤的雌性 nu/nu 小鼠进行了 68 Ga- 1 和 68 Ga- 2 的 PET/CT 成像。对 68 Ga- 1（注射后 1 和 2 小时）、68 Ga- 2（注射后 2 和 4 小时）以及 177 Lu- 1 和 177 Lu- 2（注射后 1、24、48 和 72 小时）进行了生物分布。使用 OLINDA/EXM 1.1 将 177 Lu- 2 生物分布数据外推用于人体剂量数据估计。在患有 BxPC-3 肿瘤的小鼠中评估了 177 Lu- 2 的治疗效果。结果：酶联免疫吸附试验显示肽 1 和 2 对 avb 6 具有高亲和力（，55 nM）。合成了高放射化学纯度的 68 Ga- 1、68 Ga- 2、177 Lu- 1 和 177 Lu- 2。在 BxPC-3 细胞中观察到 68 Ga- 1 和 177 Lu- 2 的快速体外结合和内化。PET/CT 成像和生物分布研究表明 BxPC-3 肿瘤中有摄取。177 Lu- 2 中引入白蛋白结合部分导致肿瘤摄取和保留随时间增加 5 倍。根据扩展剂量数据，177 Lu- 2 的剂量限制器官是肾脏。与对照组相比，177 Lu- 2 治疗使中位生存期延长了 1.5 至 2 倍。结论：68 Ga- 1 和 177 Lu- 2 在体内和体外均表现出对整合素 avb 6 的高亲和力，可迅速内化到 BxPC-3 细胞中，并且在小鼠和人血清中稳定。两种放射性示踪剂在临床前研究中均表现出良好的药代动力学，主要通过肾脏排泄，且肿瘤与正常组织的比例良好。良好的人体剂量数据表明 177 Lu- 2 具有治疗胰腺导管腺癌的潜力。
抗慢性淋巴细胞白血病的肿瘤穿透和干扰肽的临床前验证
Lorena Simón-Gracia、Severine Loisel、Valeria Sidorenko、Pablo Scodeller、Christophe Parizot 等人。针对慢性淋巴细胞白血病的肿瘤穿透和干扰肽的临床前验证。分子药剂学，2022 年，19 (3)，第 895-903 页。�10.1021/acs.molpharmaceut.1c00837�。�hal-03800857�