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HER2 阳性晚期乳腺癌的新治疗方法：走向临床实践的改变？
摘要：在过去的几十年中，对 HER2 蛋白致癌激活机制的认识不断提高，促进了 HER2 靶向疗法的发展，这些疗法目前常用于 HER2 阳性晚期乳腺癌，例如曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗和阿多曲妥珠单抗 emtansine。该乳腺癌亚组的治疗因此发生了革命性的变化，其预后也发生了巨大变化。尽管如此，HER2 阳性晚期乳腺癌仍然是一种无法治愈的疾病，对传统抗 HER2 药物的耐药性几乎是不可避免的。如今，生化和制药方面的进步正在应对开发越来越复杂的针对 HER2 的疗法的挑战，包括具有更高活性的新型抗 HER2 抗体。具有更先进药理特性的新型抗体-药物偶联物 (ADC) 和通过双特异性单克隆抗体对表位进行双重靶向也正在出现。此外，更有效、更特异的 HER2 酪氨酸激酶抑制剂已显示出有趣的结果，并且正在开发中。最后，研究人员对肿瘤微环境（特别是肿瘤浸润淋巴细胞）的兴趣，以及信号通路（如 PI3K/AKT/mTOR 通路）在对抗 HER2 疗法产生耐药性方面发挥的重要作用，刺激了临床试验的发展，这些试验评估了抗 HER2 与 PD-1/PDL-1、CDK4/6 和 PI3K 抑制剂的创新组合。然而，仍有几个问题尚未解决，例如 HER2 阳性/HR 阳性晚期乳腺癌的最佳管理以及识别预测性生物标志物以更好地定义可以从这些新疗法和方法中受益最多的人群。
乳腺癌辅助治疗和新辅助治疗
背景：乳腺癌辅助治疗和新辅助治疗可降低乳腺癌死亡率，但可能会增加其他原因导致的死亡率。有关治疗益处和风险的信息广泛散布于文献中。为了指导临床实践，我们整理并审查了最高质量的证据。方法：搜索指南以确定推荐用于早期浸润性乳腺癌的辅助治疗或新辅助治疗方案。对于每种方案，系统文献搜索都确定了最高级别的证据。对于放射治疗风险，还进行了剂量-反应关系和现代器官剂量搜索。结果：美国和其他地方推荐的治疗方案包括化疗（蒽环类、紫杉烷、铂类、卡培他滨）、抗人表皮生长因子 2 疗法（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗美坦新、来那替尼）、内分泌疗法（他莫昔芬、芳香化酶抑制剂、卵巢消融/抑制）和双膦酸盐。放射治疗方案包括保乳手术（全乳、部分乳腺、瘤床加强、区域淋巴结）和乳房切除术（胸壁、区域淋巴结）后。治疗方案由随机证据支持，包括 8 种治疗对照中的 10,000 多名女性，15 种治疗对照中的 1,000-10,000 名女性和 1 种治疗对照中的 1,000 名以下女性。大多数治疗对照将乳腺癌死亡率或复发率降低了 10-25%，而非乳腺癌死亡率并未增加。蒽环类化疗和放疗增加了总体非乳腺癌死亡率。蒽环类风险来自心脏病和白血病。放射风险主要来自心脏病、肺癌和食道癌，并且分别随着心脏、肺和食道放射剂量的增加而增加。紫杉烷类药物增加白血病风险。结论：这些益处和风险为个人的治疗决策和女性群体的建议提供了参考。
赫赛汀-曲妥珠单抗情况说明书 - ...
根据 FDA 批准的赫赛汀检测结果选择患者进行治疗。Murthy, RK, Loi, S., Okines, A., Paplomata, E., Hamilton, E., Hurvitz, SA, Lin, NU, Borges, V., Abramson, V., Anders, C., Bedard, PL, Oliveira, M., Jakobsen, E., Bachelot, T., Shachar, SS, Müller, V., Braga, S., Duhoux, FP, Greil, R., Cameron, D., Carey, LA, Curigliano, G., Gelmon, K., Hortobagyi, G., Krop, I., Loibl, S., Pegram, M., Slamon, D., Palanca-Wessels, MC, Walker, L., Feng, W. & Winer, EP 2020. 背景：患有人类表皮生长因子受体 2 (HER2) 阳性转移性乳腺癌患者在接受多种 HER2 靶向药物治疗后病情进展，治疗选择有限。图卡替尼是一种在研的口服高选择性 HER2 酪氨酸激酶抑制剂。方法：我们随机分配了先前用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和曲妥珠单抗美坦新治疗过的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者，这些患者有或没有脑转移，接受图卡替尼或安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗。主要终点是前 480 名随机患者的无进展生存期。在总人群（612 名患者）中评估的次要终点包括总生存期、脑转移患者的无进展生存期、证实的客观缓解率和安全性。结果：图卡替尼联合治疗组 1 年无进展生存率为 33.1%，安慰剂联合治疗组 1 年无进展生存率为 12.3%（疾病进展或死亡风险比为 0.54；95% 置信区间 [CI]，0.42 至 0.71；P<0.001），中位无进展生存期分别为 7.8 个月和 5.6 个月。图卡替尼联合治疗组 2 年总生存率为 44.9%，安慰剂联合治疗组 26.6%（死亡风险比为 0.66；95% CI，0.50 至 0.88；P = 0.005），中位总生存期分别为 21.9 个月和 17.4 个月。在脑转移患者中，图卡替尼联合治疗组 1 年无进展生存率为 24.9%，安慰剂联合治疗组为 0%（风险比为 0.48；95% CI，0.34 至 0.69；P<0.001），中位无进展生存期分别为 7.6 个月和 5.4 个月。图卡替尼组常见不良事件包括腹泻、手掌足底红肿感觉异常综合征、恶心、疲劳和呕吐。与安慰剂联合治疗组相比，图卡替尼联合治疗组腹泻和 3 级或以上转氨酶升高的发生率更高。结论：对于接受过大量治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者（包括患有脑转移的患者），在曲妥珠单抗和卡培他滨中添加图卡替尼比添加安慰剂可获得更好的无进展生存期和总生存期结果；使用图卡替尼的患者腹泻和氨基转移酶水平升高的风险更高。（由 Seattle Genetics 资助；HER2CLIMB ClinicalTrials.gov 编号为 NCT02614794。）胃癌 - 赫赛汀与化疗（顺铂和卡培他滨或 5-氟尿嘧啶）联合使用获批用于治疗 HER2 阳性转移性胃癌或胃食管交界处（食管与胃的交界处）患者，这些患者之前未接受过转移性疾病治疗。Oh, DY。& Bang, YJ。2020。“HER2 是很大一部分乳腺癌女性的既定治疗靶点；多种药物包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼、来那替尼和曲妥珠单抗 emtansine (T-DM1) 已被批准用于治疗 HER2 阳性乳腺癌。HER2 在其他实体瘤患者中也过度表达。值得注意的是，在一线化疗中添加曲妥珠单抗提高了 HER2 阳性胃癌患者的总体生存率
回顾性分析液体活检对 Her2 阳性晚期乳腺癌患者治疗变化的成本效益
背景：乳腺癌在世界范围内发病率很高，导致医疗费用高昂。HER2 阳性亚型占所有乳腺癌的 30%，预后不良。接受抗 HER2 疗法治疗的患者经常产生耐药性，需要改变药物治疗。液体活检是一种微创且易于获取的技术，具有高灵敏度和特异性，甚至可以在出现临床表现之前检测出分子治疗耐药性，因此可用于减少不必要的抗 HER2 治疗费用。目标：评估使用液体活检（ctDNA 检测）确定哥伦比亚 HER2 阳性晚期乳腺癌女性治疗变化的成本效益。方法：我们使用决策树模型和确定性分析进行了经济评估，基于文献搜索一线和二线治疗（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、多西他赛和 TDM1）；耐药性；结果；以及检测分子耐药性的测试的灵敏度和特异性。使用质量调整生命年 (QALY) 评分来衡量有效性，成本来自具有国家效度的数据库、供应商、哥伦比亚药品价格信息系统 (SISMED) 和当地研究。结果：与未进行液体活检的常规治疗相比，常规治疗中使用液体活检 (ctDNA 检测) 更昂贵且效果更差 (分别为 177,985.35 美元和 0.533889206 QALY)。与常规方法相比，液体活检的增量成本为 7,333.17 美元，增量有效性为 0.00042256 QALY。结论：目前在哥伦比亚，将液体活检纳入 HER2 阳性晚期乳腺癌的治疗被认为是不适用的，因为它不具成本效益。我们的结果为改善哥伦比亚 ctDNA 检测的开发和实施打开了一扇机会之窗，有可能降低目前的成本。需要更多关于该测试效用的证据，这取决于哥伦比亚和其他国家的财政能力。关键词：成本效益、液体活检、生物标志物、乳腺癌
引用 Xu D, Wu J, Yu J, Yang Y, Wen X, Yang J, Wei H, Xu X, Li Y, Yang L, Wang L, Wang Y, Ma W 和 Li N (2024) dom 的历史对照研究
乳腺癌是当今女性最常见的癌症，也是全球癌症死亡的主要原因（1）。15%～25%的乳腺癌患者过表达人表皮生长因子受体2（HER2），HER2阳性的分子亚型侵袭性极高，恶性程度极高，HER2阳性乳腺癌的转移率和死亡率均居所有乳腺癌之首（2）。随着单克隆抗体、双抗、TKI、ADC药物的广泛应用，HER2阳性乳腺癌的预后已明显改善（3～6），已接近管腔分类（7）。新辅助治疗（NAT）大大提高了肿瘤切除率和保乳率，病理完全缓解（pCR）是可靠的预后指标，达到pCR可延长生存期（8）。因此，新辅助治疗已成为局部晚期乳腺癌的标准治疗方法，并越来越多地用于治疗早期乳腺癌（9，10）。NAT方案中使用抗 HER2 靶向药物显著改善了 HER2 阳性乳腺癌患者的预后（3，11-13）。曲妥珠单抗是一种人源化重组抗 HER2 单克隆抗体，能高亲和力和特异性地与 HER2 的胞外区结合，通过阻断 HER2 信号通路产生抗肿瘤作用（2）。曲妥珠单抗是第一个针对 HER2 的治疗药物，最初获批用于治疗晚期 HER2 阳性乳腺癌。鉴于临床试验的良好结果，曲妥珠单抗用于治疗早期乳腺癌的使用也随之增加（4，5）。大量研究表明，曲妥珠单抗单独抑制 HER2 联合化疗的疗效低于帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的新辅助双重 HER2 阻断（14,15）。这使得双靶向联合化疗成为高危 HER2 阳性乳腺癌的标准新辅助治疗策略（16,17）。双靶向联合化疗在治疗 HER2 阳性乳腺癌方面更有效。
媒体发布
巴塞尔，2022 年 7 月 14 日 - 罗氏公司 (SIX: RO, ROG; OTCQX: RHHBY)、乳腺国际集团 (BIG)、朱尔斯·博尔德研究所临床试验支持部 (IJB-CTSU) 和前沿科学基金会 (FS) 今天公布了 HER2 阳性早期乳腺癌 III 期 APHINITY 研究的最新数据。中位随访时间为 8.4 年（101 个月），结果显示，对于淋巴结 (LN) 阳性、HER2 阳性早期乳腺癌复发风险较高的患者，Perjeta®（帕妥珠单抗）、Herceptin®（曲妥珠单抗）和化疗（以 Perjeta 为基础的方案）的组合作为术后（辅助）静脉 (IV) 治疗时，与赫赛汀、化疗和安慰剂相比，具有持续益处。对于淋巴结 (LN) 阳性患者，结果显示复发或死亡风险降低 28%，相当于八年绝对获益 4.9%（无侵袭性疾病生存期 [iDFS]，风险比 [HR]=0.72，95% 置信区间 [CI] 0.60-0.87）。安全性与之前的研究一致。完整研究结果于今日在欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 虚拟全体会议 (VP6-2022) 上公布。[3] “八年的 APHINITY 结果显示，在治疗这种侵袭性早期乳腺癌方面取得了巨大进展，”罗氏首席医疗官兼全球产品开发负责人 Levi Garraway 医学博士表示。“HER2 阳性乳腺癌比其他亚型更容易在手术后复发，因此针对性治疗对于提供最佳治愈机会至关重要。”德国乳腺组 (GBG) 主席、GBG Forschungs GmbH 首席执行官兼 APHINITY 研究主席 Sibylle Loibl 教授也评论道：“这些更新的 APHINITY 数据显示，无论激素受体状态如何，对于淋巴结阳性、HER2 阳性早期乳腺癌患者，使用基于帕妥珠单抗的方案可进一步降低癌症复发或死亡的风险。生存获益趋势受到淋巴结阳性患者群体的影响，额外的随访对于确定该方案可能的生存获益和长期安全性非常重要。”
在临床实践中使用药物和成人实体瘤患者的癌症治疗相关成本：一项为期10年的回顾性队列研究
摘要：背景：癌症是世界上发病和死亡率的主要原因之一。其发病率和流行率的日益增长，以及诊断和治疗工具的进步，激发了关于它可能在卫生系统上承担的经济负担的公开辩论，并引起了人们对获得这项技术创新的关注。缺乏有关在健康环境中癌症药理治疗的详细成本的信息。在这种情况下，有必要在实际临床实践的条件下知道在癌症治疗中使用药物。在西班牙加泰罗尼亚最大的医院建筑群Vall D'Hebron University医院（VHUH）进行了一项现实的，基于证据的回顾性队列研究，以确定该机构在该机构的成人患者治疗的实际临床实践中使用药物和相关的成本（2010年至2010年）。方法：这是一项单中心回顾性队列研究，对2010年1月1日至2019年12月31日之间在VHUH医学肿瘤学部门参加临床实践的成年癌症患者。通过抗肿瘤剂和肿瘤类型分析了药理学类别（细胞毒性药物，免疫疗法，靶向治疗，放射性药物等）的药理学类别（细胞毒性药物，免疫疗法，靶向治疗，放射性药物等）的数据。记录了与所有这些亚组相对应的患者数量和药物支出的数量。还计算了每个肿瘤位置中每个患者的成本。11％的肿瘤部位占所有患者71％的支出的90％。结果：研究人群包括13,209名总体药物抗塑性支出的患者120,396,097欧元，从7.67％的关系增加到2010年的HUVH Pharmaceutical支出总额为2019年的12.82％。通过药理学类别，与常规细胞毒素组相比，有针对性治疗成本的特定重量是相关的（75.22％的药物抗肿瘤支出，21.3％的患者）是相关的，占患者的21.3％）是相关的（占患者的21.3％）是相关的（17.25％的药物（17.25％）（17.25％的药物治疗量为46.37％），占46.37％） 2019年12％。八种有针对性的治疗药物占靶向治疗药物类成本的50％（Palbociclib，Trastuzumab，Pertuzumab，bevacizumab，bevacizumab，Nivolumab，cetucimab，cetuximab，pembrolizumab和trastuzumab emtansine）。乳腺癌在研究期间的支出最高（34,332,210欧元），并且在每一年。黑色素瘤显示出最高的增长，2019年药物抗肿瘤总支出的9.7％（占患者的2％），这是由于纳入新的高成本疗法而导致的癌症治疗成本上升的范例。根据病理的不同，每名患者的平均年费用很大。在大多数肿瘤位置，尤其是黑色素瘤患者（从1922年的2010年到
MR_CHMP建议欧盟批准Phesgo_en
•phesgo在短短几分钟内，在皮肤下提供更快，更少的侵入性提供护理标准治疗，而静脉输注1,2,3•皮下给药的偏爱是患者，医生和医疗保健提供者的首选，并且可以与医院的时间和成本相关联，这是•第一个概述的人群•同时是•近期•同时，这是两次comploy•hiptib y him in tros in comploy intib•himbon tros in comploy intib y 5,5,5,6• 2020年11月13日，由单一皮下注射巴塞尔（Roche）（六：RO，ROG； OTCQX：ROG; OTCQX：RHHBY）今天宣布，欧洲药品局（EMA）人类使用药物委员会（CHMP）推荐了Perjeta®的固定剂量组合（perjetaiumabimabimabimabimabimabimabimabimab）透明质酸酶，由皮下（SC；在皮肤下）和静脉内（IV）化学疗法结合使用，以治疗早期和转移性HER2阳性乳腺癌。基于这一建议，预计欧盟委员会在不久的将来有望获得有关Phesgo的最终决定。“我们致力于改变乳腺癌患者生活的承诺远远超出了改善疗效结果，”罗氏首席医学官兼全球产品开发负责人Levi Garraway博士说。“今天的建议是重新定义欧洲患有HER2阳性乳腺癌患者的护理标准的又一重要一步，它可能会提供一种更快，更侵入性的方式来接受Perjeta和Herceptin接受治疗。” Phesgo的SC给药大约需要八分钟的初始加载剂量，每个随后的维持剂量大约需要五分钟。1与使用标准IV配方输注perjeta和Herceptin的载荷剂量的大约150分钟相比，随后对两种药物进行维护输注60-150分钟。2,3 CHMP的建议是基于III期Federica研究的结果，该研究表明，与两种药物相比，使用Phesgo的治疗在血液中产生了非内部perjeta和Herceptin。对化学疗法的Phesgo的安全性与Perjeta Plus Herceptin和化学疗法的静脉注射疗法相当，并且没有发现新的安全信号，包括心脏毒性的有意义差异。两个臂中最常见的不良事件是脱发，恶心，腹泻和贫血。1,7
EMT 期间 HER2 的表观遗传下调导致乳腺癌对 HER2 靶向治疗产生耐药性
HER2 受体酪氨酸激酶 (由 ERBB2 基因编码) 在约 25% 的乳腺癌肿瘤 (称为 HER2 阳性乳腺癌) 中过度表达。HER2 的过度表达会导致下游受体酪氨酸激酶通路 (包括 PI3K/Akt 和 MAPK 通路) 过度激活，并且是乳腺癌的预后不良因素。酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼和抗 HER2 单克隆抗体曲妥珠单抗和帕妥珠单抗是 FDA 批准的用于治疗 HER2 阳性乳腺癌的 HER2 靶向药物。然而，大多数患者在开始治疗后都会产生对 HER2 阻断的从头耐药性。对 HER2 靶向疗法的耐药性部分是由于治疗期间肿瘤细胞中 HER2 表达的丧失。但对于原本 HER2 阳性的肿瘤细胞中 HER2 丧失的确切机制知之甚少。有限的研究表明，在曲妥珠单抗耐药/拉帕替尼敏感细胞的上皮-间质转化 (EMT) 过程中，金属蛋白酶会下调细胞外 HER2，然而，在 EMT 过程中以及在曲妥珠单抗耐药/拉帕替尼耐药 HER2 阳性乳腺肿瘤衍生的间质样细胞中 ERBB2 基因沉默的机制尚不清楚。在本研究中，我们假设 EMT 通过基于染色质的 ERBB2 基因表观遗传沉默来消除 HER2 表达，这是获得性耐药 HER2 靶向治疗的机制。我们发现在乳腺癌肿瘤中，HER2 的表达分别与上皮和间质表型标志基因的表达呈正相关和负相关。我们还发现在HER2-high上皮样乳腺癌细胞中ERBB2基因的染色质是活性的，而在HER2-low间质样细胞中染色质是不活性的。与HER2-high细胞系相比，HER2-low乳腺癌细胞系也显示出较少的启动子-增强子相互作用和较小的染色质环。发现HER2表达较低、EMT表型较高和染色质失活都与拉帕替尼反应较低相关。发现EMT表型较高与拉帕替尼反应较低相关。我们还发现诱导HER2阳性乳腺癌BT474细胞的EMT导致HER2表达下调和曲妥珠单抗与细胞的结合率降低。这些结果表明，在HER2阳性乳腺癌细胞系培养中，间充质样细胞中HER2的下调是由于EMT过程中细胞的表观遗传重编程导致ERBB2基因沉默所致。这些结果表明，EMT过程中表观遗传调控导致的ERBB2基因沉默是HER2阳性乳腺癌细胞对曲妥珠单抗和拉帕替尼产生耐药性的主要机制。
吡咯替尼联合曲妥珠单抗新辅助化疗治疗HER2阳性乳腺癌的临床观察：一项队列研究
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，近年来发病率逐年上升，目前已位居女性肿瘤首位，且死亡率最高（1）。乳腺癌有4种分子亚型，其中约15%～20%的乳腺癌存在人表皮因子受体2（HER2）的过表达和/或HER2基因的扩增（2,3）。各亚型的生物学行为和治疗策略各有不同。对于HER2阳性乳腺癌，针对HER2的治疗已成为最重要且不可或缺的治疗手段（4）。由于曲妥珠单抗的出现，HER2阳性乳腺癌的治疗取得了显著进展，克服了其侵袭性强、复发风险高、预后差等缺点，曲妥珠单抗已成为该类癌症的一线治疗药物（5,6）。同时，新辅助治疗（NT）在HER2阳性乳腺癌的治疗中发挥着重要作用。既往研究表明，新辅助治疗获得的pCR可以预测长期生存，尤其是在HER2阳性亚组（7）。NeoSphere的5年随访证实，获得完全pCR的患者无病生存期（DFS）长于未获得完全pCR的患者（8）。2018年圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）上公布的一项针对HER2阳性乳腺癌患者的研究结果显示：新辅助治疗后，pCR患者的5年DFS和总生存期（OS）分别为92.3%和98.1%。TRYPHAENA的3年随访也证实了DFS与pCR之间的相关性（9），因此其已成为NT环境下公认的长期生存的替代主要终点。然而，不可避免地会有部分患者出现耐药现象，甚至可能在整个治疗结束多年后出现复发、转移或死亡（10,11），因此寻找更有效、不良事件更少的治疗策略显得尤为重要。近年来，多种针对HER2的新型药物相继问世，包括大分子单克隆抗体帕妥珠单抗、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）拉帕替尼、吡咯替尼、曲妥珠单抗-美登素（T-DM1），为HER2阳性乳腺癌患者带来了更多的治疗选择。吡咯替尼是一种新型口服小分子TKI，耐受性良好，在HER2阳性晚期和转移性乳腺癌中表现出抗肿瘤活性（12,13）。然而，支持其疗效的证据尚不清楚。