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2型糖尿病和心血管疾病中的协同机制的最新药理选择
1系统医学系，内分泌学和代谢疾病部分，罗马大学，罗马大学，00133罗马，意大利00133，意大利2个内分泌学和糖尿病学系，policazione policazione policlinico tor vergata tor vergata，00133罗马，00133罗马，00133，意大利3号，意大利3号，polazione of polazione of polazione of torialico torialico torialic tor vergatainic ofgatai coticico tor 00133科学，麦格纳·格拉西亚大学，88100年意大利卡坦扎罗5号系统医学系，罗马·托尔加塔大学，罗马大学，00133意大利罗马6级内科6级 - 高级工业，医学科学系，Fondazione Policlinico policlinico，policlinico polgata，“托尔加塔”，“托尔加塔”米勒医学院，迈阿密，佛罗里达州33136，美国 *通信：andreadi@med.uniroma2.it（a.a.）; d.lauro@med.uniroma2.it（d.l.）†这些作者为这项工作做出了同样的贡献。
脂质纳米颗粒的生成和表征用于DNA质粒递送和药理表征
本论文是由Ut Tyler的Scholar Works的生物技术带给您的。已被UT Tyler的学者工作授权管理员所接受的生物技术本学这些纳入。有关更多信息，请联系tgullings@uttyler.edu。
TAK1的药理抑制可防止并诱导实验器官纤维化的消退
引言系统性硬化症（SSC）的发病机理涉及皮肤和多个内部器官中的血管病，免疫失调和对组织纤维化（1、2）。tgf-β具有有效的促链活性，异常的TGF-β活性与SSC发病机理有关（3）。细胞外基质（ECM）组件的生产过多和组织积累是SSC（4）的标志。TGF-β-诱导的激酶1（TAK1），促丝分裂原激活蛋白激酶（MAP激酶激酶激酶[MAP3K]）的成员，介导了非儿童TGF-β信号传导（5，6）。此外，通过NF-κB，TAK1也被视为TLR依赖性信号中的临界节点（7）。在这方面，已经表明TLR4/TAK1促进了炎症（8），而这种途径的抑制会阻止激动剂的激活并降低下游启动流量介体的表达（9-13）。我们先前证明了内源性TLR配体损伤相关的分子模式（湿），包括纤维蛋白 - 脱发域A（FN-EDA）和Tenascin-C，触发TLR4依赖性抗纤维性反应，与SSC有关（14，15）。鉴于TAK1参与多种类型的纤维化反应，毫不奇怪的是，在小鼠中，Tak1 In肾脏，肺和骨骼肌的靶向遗传消融与免受纤维化的保护和侵袭性有关（16-19）。 重要的是，TAK1的成年小鼠具有特异性缺失，表明皮肤伤口修复延迟（20）。 进一步，缺乏TAK1的胚胎小鼠纤维细胞显示出依赖性的tgf-β依赖性蛋白固定剂（21）。鉴于TAK1参与多种类型的纤维化反应，毫不奇怪的是，在小鼠中，Tak1 In肾脏，肺和骨骼肌的靶向遗传消融与免受纤维化的保护和侵袭性有关（16-19）。重要的是，TAK1的成年小鼠具有特异性缺失，表明皮肤伤口修复延迟（20）。进一步，缺乏TAK1的胚胎小鼠纤维细胞显示出依赖性的tgf-β依赖性蛋白固定剂（21）。在一起，这些观察结果表明，TAK1可能与SSC发病机理有关，而TAK1的药理学靶向可能代表了一种可行的治疗策略，可改善SSC以及其他形式的纤维化。TAK1的抑制剂已开发用于治疗各种疾病，但是由于次优的选择性和生物利用度，它们的临床应用开发已停滞不前（22，23）。最近，使用定向药物化学方法，我们开发了一种高度选择性和有效的TAK1抑制剂（13）。潜在的新型TAK1抑制剂（HS-276）是一个小分子，具有较低的nm afintion（IC 50 = 2.5 nm）
EULAR 关于使用药物治疗银屑病关节炎的建议：2023 年更新
Laure Gossec ，1,2 Andreas Kerschbaumer ，3 Ricardo Jo Ferreira ，4,5 Daniel Aletaha ，3 Xenofon Baraliakos ，6 Heidi Bertheussen，7 Wolf-Henning Boehncke，8 Bentensen，8 Bentensen，8 Bentensegn，iiagen l winthrop ，14 Andra Balanescu，15 Peter v Balint，16 Gerd R bulmester，17 Juan dCañete，18,19 Pascal Claudepierre，20,21 Lihi Eder Eder 32 Helena Marzo-Ortega ，32 Filip E van den Bosch ，42 Annette van der Helm-Van Mil-Van，43 AlenDéder4 ijde ，43 Josef S Smolen 3
审查糖尿病肾病药理管理的进展：2022年国际更新
摘要：糖尿病性肾病（DN）是终末期肾脏疾病（ESRD）世界宽的主要原因。其发病机理涵盖了涉及升高的倾向性和全身压力，肾素 - 血管紧张素系统（RAS）的活性增加的功能变化，以及氧化应激以及最终的肾纤维化发展。DN的管理涉及血压（BP）和血糖靶标的优化。但是，这些危险因素的治疗减慢，但不会停止DN的进展。血脂异常和2型糖尿病（T2DM）的创新药理学疗法在弥合这一差距并减轻传统风险因素管理以外的DN的残留风险方面可以发挥关键作用。Glucagon-like pep- tide-1 receptor agonists (GLP-1 RAs), sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors (SGLT-2is), and inhibitors of mineralocorticoid receptor-mediated sodium reabsorption are recently introduced drug classes that have been shown to have positive effects on kidney function in individuals with T2DM.这篇综述的目的是提供有关可用的治疗选择的最新信息，以防止或减慢糖尿病患者的DN发作和进展。
除了他汀类药物，还有降低 LDL 胆固醇和心血管事件的新药理学靶点
血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 的主要可改变风险因素，其药物治疗仍是一个备受争议的问题，不仅在最合适的脂质水平治疗范围方面，而且在最佳策略和顺序方法（分步治疗与上游治疗）方面也存在争议。目前，血脂异常管理的治疗指南侧重于降低低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 的强度，根据患 ASCVD 的风险进行分层。除他汀类药物和依折麦布外，监管机构最近还批准了具有潜在创新作用机制的针对 LDL-C 的不同药物，包括前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型调节剂（单克隆抗体，如 evolocumab 和 alirocumab；小干扰 RNA 分子，如 inclisiran）、ATP-柠檬酸裂解酶抑制剂（bempedoic acid）、血管生成素样 3 抑制剂（evinacumab）和微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂（lomitapide）。了解它们的药理学方面、效益-风险概况，包括对除降低 LDL-C 以外的硬性心血管终点的影响，以及从患者角度（例如依从性）的潜在优势（本循证审查的重点）对于各医学专业的从业者来说至关重要，以尽量减少治疗惰性并支持临床实践。© 2023 作者。由 Elsevier Inc. 出版。这是一篇根据 CC BY-NC-ND 许可 (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/) 开放获取的文章。
EULAR 关于银屑病关节炎药物治疗的建议：2019 年更新
摘要 目的 更新欧洲抗风湿病联盟 (EULAR) 关于银屑病关节炎 (PsA) 药物治疗的建议。方法 根据 EULAR 标准化操作程序，在进行系统文献综述之后，于 2019 年 5 月召开了一次有 28 名国际工作组成员参与的共识会议，制定了此更新建议。确定了证据级别和建议的强度。结果 更新后的建议包括 6 项总体原则和 12 项建议。总体原则解决了 PsA 的性质以及肌肉骨骼和非肌肉骨骼表现的多样性；强调了协作管理和共同决策的必要性。这些建议为药物治疗提供了治疗策略。建议将非甾体抗炎药和局部糖皮质激素注射作为初始治疗；对于患有关节炎和预后不良因素（如多关节炎或单关节炎/少关节炎）且伴有指炎或关节损伤等因素的患者，建议快速开始使用传统的合成抗风湿药物。如果这种策略未能达到治疗目标，则应开始使用针对肿瘤坏死因子 (TNF)、白细胞介素 (IL)-17A 或 IL-12/23 的生物抗风湿药物 (bDMARD)，并考虑皮肤受累（如相关）。如果以中轴疾病为主，应开始使用 TNF 抑制剂或 IL-17A 抑制剂作为一线抗风湿药物。Janus 激酶抑制剂的使用主要在 bDMARD 失败后进行。建议对不适用其他药物的患者（通常是轻度疾病患者）进行磷酸二酯酶-4 抑制。药物转换和持续缓解中的药物减量也已解决。结论这些建议基于证据和专家意见，为利益相关者提供了有关 PsA 药物管理的最新共识。
药理学EIF4E抑制作用驱动ER +乳腺癌的抗肿瘤活性
在这里，我们描述了新颖，有效和选择性EIF4E抑制剂的发展和表征。该化学系列的化合物在多种生物化学和生物物理M7G盖帽概要分析中具有纳莫尔活性，并且对细胞和生化测定中的翻译有效抑制。在细胞中，这些化合物迅速和可逆地降低了包括CCND1在内的几种癌基因的蛋白质水平，从而导致G1细胞周期停滞。我们证明了EIF4E抑制剂在包括ER+乳腺癌在内的多种乳腺癌细胞系中引起生长抑制作用。这些抑制剂还抑制具有与父母细胞系相同效力的对palbociclib的耐药性的乳腺癌生长。此外，当与标准护理（SOC）（包括palbociclib）结合使用时，EIF4E抑制作用显示出抗性细胞系的灵敏度增加。从该系列中选择类似物表现出良好的ADMET/PK特性，具有良好的口服生物利用度和低安全风险。最后，这些化合物在体内模型的非胸腺癌中表现出接近完全的肿瘤生长抑制。正在进行的实验将解决单一疗法和与SOC结合的ER+乳腺癌的体内功效。
针对胶质母细胞瘤核心弱点的联合药物筛选揭示了药理协同作用
a 艾克斯-马赛大学，国家科学研究中心 (CNRS)，国家健康与医学研究所 (INSERM)，保利卡尔梅特研究所，马赛癌症研究中心 (CRCM)，法国马赛 b 艾克斯-马赛大学，CNRS，UMR 7051，INP，神经病理学研究所，法国马赛 c 细胞整合生物学研究所 (I2BC)，CEA，CNRS，巴黎第十一大学，巴黎萨克雷大学，伊维特河畔吉夫 F-91198，法国 d 儿童癌症研究所，洛伊癌症研究中心，新南威尔士大学悉尼分校，悉尼，新南威尔士州 2052，澳大利亚 e ACRF 儿童癌症药物研发中心，儿童癌症研究所，洛伊癌症研究中心，新南威尔士大学悉尼分校，悉尼，新南威尔士州 2052，澳大利亚 f 艾克斯-马赛大学，马赛公共医院援助，蒂莫内大学医院，法国马赛神经肿瘤科 g 法国马赛 AP-HM La Timone 儿童医院儿科肿瘤科和血液科 h 法国马赛 13385 Metronomics 全球健康倡议
STAT1-GSDME 焦亡回路的药理激活增强了肝细胞癌的表观遗传免疫治疗
摘要 背景 基因组筛查发现，在对免疫检查点阻断 (ICB) 有耐药性的肿瘤中存在干扰素-γ (IFN γ) 通路缺陷。然而，其非突变调控和治疗发展的可逆性仍不太清楚。 目的 我们旨在鉴定与 ICB 耐药性相关的可用药组蛋白去乙酰化酶 (HDAC)，并开发一种针对肝细胞癌 (HCC) 患者的易于转化的联合治疗方法。 设计 我们通过单细胞 RNA 测序将来自 pembrolizumab 试验 (NCT03419481) 的 HCC 患者的预后结果与所有 HDAC 亚型的肿瘤细胞表达相关联。我们使用免疫分析、单细胞多组学和染色质免疫沉淀测序研究了选择性 HDAC 抑制在 4 种 ICB 耐药原位和自发模型中的治疗效果和作用机制，并通过基因调控和共培养系统进行验证。结果 HDAC1 / 2 / 3 表达较高的 HCC 患者表现出 IFN γ 信号传导缺陷，并且在 ICB 治疗中生存率较差。选择性 I 类 HDAC 抑制剂 CXD101 的短暂治疗使 HDAC1/2/3 高肿瘤对 ICB 疗法重新敏感，导致 CD8 + T 细胞依赖性抗肿瘤和记忆 T 细胞反应。从机制上讲，CXD101 与 ICB 协同作用，通过增强染色质可及性和 IFN γ 反应基因的 H3K27 过度乙酰化来刺激 STAT1 驱动的抗肿瘤免疫。肿瘤内募集 IFN γ + GZMB + 细胞毒性淋巴细胞进一步促进 CXD101 诱导的 Gasdermin E (GSDME) 的裂解，从而以 STAT1 依赖的方式触发细胞焦亡。值得注意的是，GSDME 的缺失模仿了 STAT1 敲除，通过阻止细胞焦亡和 IFN γ 反应消除了 CXD101-ICB 联合疗法的抗肿瘤功效和生存益处。结论我们的免疫表观遗传策略利用 IFN γ 介导的网络来增强癌症免疫循环，揭示了自我强化的 STAT1-GSDME 细胞焦亡回路作为正在进行的 II 期试验的机制基础，以应对 ICB 耐药性（NCT05873244）。