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抗抑郁药切换为药物无反应的替代表型：研究临床，人口统计学和遗传特征
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证可永久提供。是作者/资助者，他已授予MedRxiv的许可证，以显示预印本（未通过PEER REVIVE的认证）Preprint preprint the版权所有此版本，该版本于2024年11月10日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.11.09.24316987 doi：medrxiv preprint
遗传决定因素是大肠杆菌中β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂耐药性的进行性表型的遗传决定因素
此预印本的版权持有人（本版本发布于2023年5月25日。; https：//doi.org/10.1101/2023.05.24.542208 doi：Biorxiv Preprint
IPSC中的MLC1改变会导致星形胶质细胞谱系中的疾病样细胞液泡表型
摘要背景：具有亚皮质囊肿（MLC）是一种涉及白质的罕见和进行性神经退行性疾病，并未被当前疾病模型充分概括。体细胞重编程，以及基因组工程的进步，可以允许建立用于疾病建模和药物筛查的MLC的体外人类模型。在这项研究中，我们利用细胞重编程和基因编辑技术来开发MLC的诱导多能干细胞（IPSC）模型来概括经典MLC影响的神经系统的细胞环境。方法：外周患者衍生的血液单核细胞（PBMC）的体细胞重编程用于开发MLC的IPSC模型。CRISPR-CAS9基于系统的基因组工程也用于创建该疾病的MLC1敲除模型。以2D细胞培养形式进行了IPSC与神经干细胞（NSC）和星形胶质细胞的分化，然后进行各种细胞和分子生物学方法，以表征疾病模型。结果：由体细胞重编程和基因组工程建立的MLC IPSC的多能性具有很好的特征。IPSC随后与疾病相关的细胞类型分化：神经干细胞（NSC）和星形胶质细胞。 MLC NSC的RNA测序分析揭示了与神经系统疾病和癫痫有关的一组差异表达的基因，这是MLC疾病中常见的临床发现。 该基因集可以作为筛查该疾病潜在治疗性的药物筛查的靶标。IPSC随后与疾病相关的细胞类型分化：神经干细胞（NSC）和星形胶质细胞。MLC NSC的RNA测序分析揭示了与神经系统疾病和癫痫有关的一组差异表达的基因，这是MLC疾病中常见的临床发现。该基因集可以作为筛查该疾病潜在治疗性的药物筛查的靶标。在分化与疾病相关的细胞类型 - 星形胶质细胞后，明确观察到了MLC特征液泡，这在对照组中显然不存在。这种出现概括了该疾病的显着表型标记。结论：通过MLC的IPSC模型的创建和分析，我们的工作解决了对MLC相关细胞模型的迫切需求，用于用于疾病建模和药物筛查测定法。进一步研究可以利用MLC IPSC模型以及生成的转录组数据集和分析，以确定这种衰弱疾病的潜在治疗干预措施。关键字：体细胞重编程，CRISPR-CAS9系统，指示分化引言概括性白细胞脑病带有皮层囊肿（MLC）是一种涉及白质的缓慢进行性退化性脑疾病，它是MLC1或GLC1或GLIAL CAMCAM CAMES跨越的病原变异的结果。这种疾病首先是由荷兰的Marjo van der Knaap博士独立发现的（van der Knaap等，1995），印度阿格拉瓦尔社区中的Bhim Sen Singhal博士（Singhal等，1996）。因此，MLC也被称为Van der Knaap-Singhal疾病（Van der Knaap等，2012）。因果变异的三个主要类别是：MLC1中的常染色体隐性突变，一种常染色体隐性隐性和glialcam中的常染色体显性突变（Capdevila-Nortes等，2013）。MLC1是第一个引起MLC并映射到22QTEL染色体的基因（Topçu等，2000； Leegwater等，2001）。MLC1转化为主要在大脑内的星形胶质细胞中表达的蛋白质（MLC1），尤其是在与血脑屏障的星形细胞末端脚接触（Masaki et al。，2012），在PIA MATER中，以及在Synaptic Cleft（Kater等人2023）中存在的星形胶质细胞。MLC患者的结构特征和观察到的大脑缺陷，例如脑水肿，液体填充囊肿，星形胶质细胞的空泡和降低降低，这表明MLC1可能调节
VipariNama：RNA病毒载体可快速阐明基因表达与表型之间的关系
合成转录因子有望成为阐明基因表达与表型之间关系的工具，因为它允许对基因表达进行可调改变，而无需对所研究的基因座进行基因组改变。然而，植物转化需要数年时间、高成本和技术技能，限制了它们的使用。在这项工作中，我们开发了一种名为 VipariNama (ViN) 的技术，其中基于烟草脆裂病毒的载体用于快速部署基于 Cas9 的合成转录因子并在植物体内重新编程基因表达。我们证明 ViN 载体可以在数周内在本氏烟、拟南芥 (Arabidopsis thaliana) 和番茄 (Solanum lycopersicum) 中系统地、持续地激活或抑制多个基因。通过探索包括 RNA 支架、病毒载体集合和病毒工程在内的策略，我们描述了如何提高调控的灵活性和有效性。我们还展示了这种转录重编程如何对代谢表型产生可预测的变化，例如本氏烟草中的赤霉素生物合成和拟南芥中的花青素积累，以及发育表型，例如本氏烟草、拟南芥和番茄中的植物大小。这些结果证明了如何使用基于 ViN 载体的赤霉素信号不同方面的重编程在几周内设计一系列植物物种的植物大小。总之，ViN 将产生表型的时间从一年多缩短到几周，为合成转录因子支持的假设检验和作物工程提供了一种有吸引力的转基因替代方案。
将层次信息纳入多个实例学习，用于使用SCRNA-SEQ数据进行患者表型预测
多个实例学习（MIL）通过单细胞RNA-sequent（SCRNA-SEQ）数据提供了一种结构的方法来预测患者表型预测。但是，现有的MIL方法倾向于忽略SCRNA-Seq数据中固有的层次结构，尤其是细胞的生物组或细胞类型。这种情况可能会导致较高的细胞分裂水平下的次优性能和差的可解释性。为了解决这一差距，我们为基于注意力的MIL框架提供了一种新颖的企业层次信息方法。具体而言，我们的模型在细胞和细胞类型上介绍了基于注意力的聚集机制，因此在整个模型中的信息流程上实施了层次结构。在广泛的实验中，我们提出的方法始终优于现有模型，并在数据约束的情况下证明了鲁棒性。此外，消融测试结果表明，仅将注意力机理赋予细胞类型而不是细胞的注意力会导致性能提高，从而强调合并分层组的好处。通过识别与预测最相关的关键细胞类型，我们表明我们的模型能够捕获生物学上有意义的关联，从而促进生物学发现。
胶质母细胞瘤的恶性表型的衰减，在白藜芦醇和铜的促氧化剂组合短期之后
Chaitra Bandiwadkar 1,6, Naorem Leimarembi Devi 2,3,6, Aliasgar voiyadi 4,6, Vikas Singh 4,6, Prakash Shetty 4,6, Sridhar Epari 5,6, Harshali Tandel 1,6, Gorantla v Raghuram 1,6, Snehal Shabrish 1,6, Pratik Chandrani 2,3,6， *，Indraneel Mittra 1,6， *Chaitra Bandiwadkar 1,6, Naorem Leimarembi Devi 2,3,6, Aliasgar voiyadi 4,6, Vikas Singh 4,6, Prakash Shetty 4,6, Sridhar Epari 5,6, Harshali Tandel 1,6, Gorantla v Raghuram 1,6, Snehal Shabrish 1,6, Pratik Chandrani 2,3,6， *，Indraneel Mittra 1,6， *
用磨砂膏污染源建模改善了微生物组数据的癌症表型预测
基于测序的微生物群落分析的方法容易受到污染，这可能掩盖生物信号或产生人为的信号。通常使用控制硅净化方法的方法，但不会最佳地使用跨样品共享的信息，并且不能处理仅部分源自生物材料污染或泄漏到控制中的分类单元。在这里，我们提出了磨砂膏（微生物中污染去除的源跟踪），这是一种硅氧净化方法中的概率，该方法在多个样品和控件上合并了共享信息，以精确识别和去除污染。我们验证了在多个数据驱动的模拟和实验中验证磨砂膏的准确性，包括诱导的污染，并证明它的表现平均比最先进的方法平均高出15-20倍。我们展示了跨多个生态系统，数据类型和测序深度的磨砂膏的鲁棒性。证明其适用于微生物组研究，磨砂膏促进了宿主表型的预测，最值得注意的是使用肿瘤肿瘤微生物组数据的黑色素瘤患者对治疗反应的预测。
microRNA表达与DNA甲基化之间的串扰驱动乳腺癌的激素依赖性表型
背景：观察到异常的DNA甲基化是乳腺癌发生的早期事件。但是，这种变化是如何出现的。microRNA（miRNA）在转录后水平调节基因表达，并在各种生物过程中起关键作用。在这里，我们整合了miRNA表达和CpGS的DNA甲基化，以研究miRNA如何影响乳腺癌甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基，以及DNA甲基化如何调节miRNA表达。方法：来自两个乳腺癌队列的miRNA表达和DNA甲基化数据（n = 297）和癌症基因组地图集（n = 439），通过一种相关方法整合，我们将miRNA-甲基化定量定量性状特征基因座（MIMQTL）分析。层次聚类用于鉴定miRNA和CPG的簇，这些聚类通过分析mRNA/蛋白质表达，临床病理学特征，在硅氧化液反应，染色质状态和可及性，转录因子结合和长期相互作用数据中进一步表征。
仅敲除 LincRNA#1 不会影响凯尔特 POLLED 等位基因杂合牛的无角表型
长基因间非编码 RNA（lincRNA#1）在无角牛胎儿的角芽区过度表达，表明其可能在角芽抑制中发挥作用。使用基因组编辑来测试此序列的缺失是否与角表型有关。将两个具有高突变效率的 gRNA 靶向 lincRNA#1 序列两侧的 5′ 和 3′ 区域，在授精后 6 小时与 Cas9 一起作为核糖核蛋白复合物注射到牛受精卵（n = 121）中。在产生的囊胚（n = 31）中，84% 具有预期的 3.7 kb 缺失；在这些具有 3.7 kb 缺失的胚胎中，88% 是双等位基因敲除。将 39 个推测已编辑的 7 天囊胚移植到 13 头同步受体母牛体内，导致 10 例妊娠，其中 5 个胚胎在 POLLED 基因座上为显性 PC POLLED 等位基因杂合子，5 个胚胎为隐性 pp 基因型。产生的胎儿中有 8 个 (80%) 为双等位基因 lincRNA#1 敲除，其余两个为嵌合体。RT-qPCR 分析用于确认敲除胎儿中不存在 lincRNA#1 表达。对基因型 (PC p) POLLED 、lincRNA#1 敲除胎儿的表型和组织学分析显示，其形态与未编辑的对照无角胎儿相似，表明仅缺乏 lincRNA#1 不会导致有角表型。
前额叶皮质分子钟调节小鼠抑郁样表型的发展和快速抗抑郁反应
抑郁症与昼夜节律失调有关，但内在时钟在情绪控制大脑区域中的作用仍不太清楚。我们发现，在抑郁小鼠模型的内侧前额叶皮层 (mPFC) 中，昼夜节律负环路表达增加，正时钟调节器表达减少，随后快速抗抑郁药氯胺酮对时钟进行了反向调节。CaMK2a 兴奋性神经元中的选择性 Bmal1 KO 表明，功能性 mPFC 时钟是抑郁样表型和氯胺酮效应发展的重要因素。mPFC 中的 Per2 沉默产生了抗抑郁样效应，而 REV-ERB 激动增强了抑郁样表型并抑制了氯胺酮作用。时钟正调节剂 ROR 的药理增强引发了抗抑郁样效应，上调了可塑性蛋白 Homer1a、突触 AMPA 受体表达和可塑性相关的慢波活动，特别是在 mPFC 中。我们的数据表明 mPFC 分子钟在调节抑郁样行为方面发挥着关键作用，并且时钟药理学操作在影响谷氨酸依赖性可塑性方面具有治疗潜力。