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一种小分子方法可恢复果蝇（Drosophila suzukii）的归巢抑制基因驱动所针对的雌性不育表型
基于 CRISPR 的基因驱动为控制疾病传播媒介和农业害虫提供了良好的前景。成功的抑制型驱动面临的一个重大挑战是抗性等位基因的快速进化。减轻抗性发展的一种方法是使用多个 gRNA 靶向功能受限区域。在本研究中，我们构建了一个 3-gRNA 归巢基因驱动系统，该系统针对臭名昭著的水果害虫果蝇 (Drosophila suzukii) 的隐性雌性生育基因酪氨酸脱羧酶 2 (Tdc2)。我们的调查显示，生殖系中的归巢水平较低，但喂食章鱼胺可恢复 Tdc2 突变雌性的产卵缺陷，与其他抑制驱动目标相比，它更容易维持品系。我们在果蝇中测试了类似系统的有效性，并通过引入启动子-Cas9 转基因来构建额外的分裂驱动系统，以提高归巢效率。我们的研究结果表明，野生种群的遗传多态性可能限制基因驱动等位基因的传播，而位置效应对 Cas9 活性有深远的影响。此外，这项研究凸显了有条件地挽救基因驱动引起的雌性不育症的潜力，为基因驱动转基因昆虫的工业规模生产提供了宝贵的工具。
文章通过诱导ACT
肿瘤微环境的免疫抑制是有助于肿瘤进展和免疫疗法抗性的关键因素。启动肿瘤免疫微环境（时间）已成为改善癌症免疫疗法效率的有前途的策略。在这项研究中，我们研究了非毒性射频辐射（RFR）暴露对肿瘤进展和时间表型的影响，以及在肺转移性黑色素瘤模型（PMM）模型中PD-1阻滞的抗肿瘤潜力。PMM的小鼠模型是通过尾静脉注射B16F10细胞建立的。 从注射后的第3天开始，将小鼠以平均特定的吸收率为9.7 W/kg，每天1小时，持续14天。 RFR暴露后，收集肺组织，并提取RNA进行转录组测序。分离PMM - 纤维化免疫细胞进行单细胞RNA-seq分析。 我们表明，RFR暴露显着阻碍了PMM进展，并通过改变肿瘤 - 纤维编织免疫细胞的比例和转录表现，并伴随着PMM的重塑时间。 rfr暴露增加了肿瘤 - 纤维化CD8 + T细胞的激活和细胞毒性特征，尤其是在早期激活子集中，具有与T细胞细胞毒性相关的上调基因。 CD8 + T细胞中RFR暴露在PD-1检查点途径上调。 RFR暴露还增加了NK细胞亚群，并在PMM中具有增加的细胞毒性特征。 rfr暴露增强了肿瘤 - 纤维纤维CD8 + T细胞和NK细胞的效应子功能，从而证明了细胞毒性分子的表达增加。PMM的小鼠模型是通过尾静脉注射B16F10细胞建立的。从注射后的第3天开始，将小鼠以平均特定的吸收率为9.7 W/kg，每天1小时，持续14天。RFR暴露后，收集肺组织，并提取RNA进行转录组测序。分离PMM - 纤维化免疫细胞进行单细胞RNA-seq分析。我们表明，RFR暴露显着阻碍了PMM进展，并通过改变肿瘤 - 纤维编织免疫细胞的比例和转录表现，并伴随着PMM的重塑时间。rfr暴露增加了肿瘤 - 纤维化CD8 + T细胞的激活和细胞毒性特征，尤其是在早期激活子集中，具有与T细胞细胞毒性相关的上调基因。CD8 + T细胞中RFR暴露在PD-1检查点途径上调。RFR暴露还增加了NK细胞亚群，并在PMM中具有增加的细胞毒性特征。rfr暴露增强了肿瘤 - 纤维纤维CD8 + T细胞和NK细胞的效应子功能，从而证明了细胞毒性分子的表达增加。RFR激活的CD8 + T细胞和NK细胞介导 RFR诱导的PMM生长抑制作用。 我们得出的结论是，非侵入性RFR暴露会诱导时间的抗肿瘤重塑，从而导致抑制肿瘤进展，这为时间启动和潜在的与癌症免疫疗法结合提供了有希望的新型策略。RFR诱导的PMM生长抑制作用。我们得出的结论是，非侵入性RFR暴露会诱导时间的抗肿瘤重塑，从而导致抑制肿瘤进展，这为时间启动和潜在的与癌症免疫疗法结合提供了有希望的新型策略。
发炎的免疫表型预测了多种癌症类型的免疫检查点抑制剂治疗的有利临床结果
抽象背景是由肿瘤内肿瘤内肿瘤浸润淋巴细胞富集（TIL）在肿瘤内肿瘤内区域内的富集，是一种有希望的肿瘤生物标志物，是对免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的反应的有前途的肿瘤生物标志物。但是，在手动组织病理学检查中以客观和可重复的方式定义IIP是一项挑战。在这里，我们研究了能够预测多种实体瘤类型ICI临床结果的基于人工智能（AI）的免疫表型。方法Lunit范围IO是一个深度学习模型，它基于TIL分析确定了肿瘤微环境的免疫表型。我们评估了IIP和ICI治疗结果之间的相关性，以目标反应率（ORR），自由生存（PFS）和总生存率（OS）和总体生存率（OS）在1,806名ICI治疗的患者中，代表27种超过27种固体类型的患者从多个机构中追溯收集了27种固体类型。结果，我们观察到IIP的总体流行率为35.2％，明显更有利的ORR（26.3％vs 15.8％），PFS（中位数5.3 vs 3.1个月，HR 0.68，95％CI 0.61至0.76）和OS（中位数25.3 vs 13.6个月，HR 0.66，95％CI 0.66，95％CI）分别有非IIP患者（所有比较的P <0.001）。在亚组分析上，IIP通常是主要患者亚组的有利PF的预后，除了微卫星不稳定/不匹配修复缺陷外组外。结论基于AI的IIP可能代表一种实用，负担得起的，可起作用的和肿瘤的生物标志物在不同肿瘤类型的ICI治疗反应的预后。
自动抗原特异性CD4 + T细胞获得了疲惫的表型，并持续存在于人类抗原特异性自身免疫性疾病
促炎性自身抗原特异性CD4 + T助手（自动三）细胞是自身免疫性疾病（AIDS）的中央编排者。我们的目的是通过结合人类白细胞抗原（HLA） - 四聚体基于定义的自身抗原在人类辅助中表征这些细胞，基于基于激活的多维外体离体分析。在Aquaporin4-抗体阳性神经瘤谱谱障碍（AQP4-NMOSD）患者中，自动三细胞表达CD154，但增殖能力和促炎性细胞因子大大降低。相反，与耗尽相关的共抑制受体与Foxp3一起表达，即规范调节T细胞（Treg）转录因子。自动三细胞在体外对检查点抑制作用并提供有效的B细胞帮助。细胞。最初在癌症和慢性感染中描述了，我们的数据表明T细胞耗尽是对跨辅助类型的慢性（自我）刺激的常见机制，并将示例性的CD4 + T细胞与体液自身免疫反应联系起来，这对治疗靶向的意义。
学习的固定性会导致小鼠中HPA轴反应性的持久损害，而无需复制抑郁型表型的广泛范围
摘要：强制游泳压力测试（FST）广泛用于筛查具有潜在抗抑郁活性的药理或非药理策略。最近的数据表明，可以使用连续五天重复进行FST（即5D-RFSS），可用于在小鼠中产生强大的抑郁型表型。然而，最近对5D-RFS的面部，构造和预测有效性受到了挑战。这项研究利用了最近发现的优势，表明当动物在黑暗阶段发生压力时，增加了小鼠对焦虑的脆弱性，以提供对该模型相关性的新见解。我们的结果表明，相对于对照非压力动物（假），在5D-RFSS小鼠中固定的时间逐渐增加。三个星期后，我们注意到注射了车辆化合物（VER）的5D-RFSS小鼠在FST中仍然表现出很高的固定性，而这种行为被抗抑郁药阿米替林（AMI）逆转。然而，5D-RFSS/VER和5D-RFSS小鼠/AMI小鼠在开放式场中表现出正常的表现，新颖性抑制了进食和尾悬架测试。尽管缺乏普遍的行为效果，但表征下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴反应性的不同参数的损害在5D-RFSS小鼠/vER中证明了5DD-RFSS小鼠/AMI中的反应性。尽管HPA轴异常，但相对于对照组，中央血清素能系统的活性仍未受到5D-RFSS小鼠的影响。有必要进行进一步的实验，以使该模型适合对抑郁症进行建模，从而重新确定其翻译适用性。从我们的结果中，建议学习的固定性不会复制在其他慢性抑郁模型中观察到的广泛抑郁症状，例如无法预测的慢性轻度压力（UCMS）模型，慢性社会失败压力（CSDS）模型或慢性皮质酮（Cort）模型（CORT）暴露，但其在HPA AxiS上的影响。
成对的类似同源基因基因（PHOX2B）非丙氨酸重复膨胀突变（NPARMS）：先天性中央中枢性不足综合征（CCHS）
目的：CCHS是一种极为罕见的先天性疾病，需要人工通风作为生命支持。通常是由Phox2b基因中的杂合性多苯胺重复扩张突变（PARMS）引起的，对PARM长度与表型严重程度之间关系的鉴定已实现了预期管理。然而，对于Phox2b中非PARMS的患者（NPARMS，约10％的CCHS患者），尚未建立基因型 - 表型相关性。PHOX2B NPARMS和相关表型的全面报告旨在阐明潜在的基因型 - 将指导预期管理的表型相关性。方法：建立了国际合作（临床，商业和研究实验室），以收集/分享有关新颖和先前发表的PHOX2B NPARM案例的信息。变体按类型和基因位置进行分类。分类数据；对显着结果进行了进一步的成对比较。结果：确定了三百两个具有PHOX2B NPARMS的人，其中包括139例以前未报告的病例。的发现表明，CCHS的关键表型表现与变体类型，位置以及对蛋白质功能的影响之间的显着关联。结论：本研究介绍了迄今为止最大的PHOX2B NPARMS和相关的表型数据，从而实现了基因型 - 表型研究，这些研究将推进个性化的，预期的管理，并有助于阐明病理机制。PHOX2B NPARMS的进一步表征要求通过国际注册机构进行纵向临床随访。
HIF1抑制剂acriflavine在缺乏胎盘丙酰羟化酶结构蛋白2
引言前启示性是一种常见的妊娠疾病，是母亲和胎儿发病率和死亡率的主要原因。它影响了全球所有怀孕的2％–8％，占孕产妇死亡的10％，并且是北美孕产妇死亡的第三大原因。先兆子痫由新的高血压发作（收缩压≥140mmHg和舒张压≥90mmHg或严重的先兆子痫收缩压≥160mmHg，舒张压≥110mmHg或上面的舒张压或上面）通常在怀孕的个体中表现为20周或近似于20周或近似于20周或近似于梅斯特（1周）。先兆子痫通常与蛋白尿有关，或者在没有蛋白尿的情况下，具有母体器官功能障碍（例如但不限于肝功能受损，肾功能不全和肺水肿）和胎儿生长限制（2）（2）。严重的先兆子痫可能会发展到妊娠高血压的震荡表现。先兆子痫可以表现为早期发作的先兆子痫（E-PE；症状≤34周妊娠）或晚期前的先兆子痫（L-PE；症状≥34周妊娠≥34周），E-PE具有更多的母亲和胎儿的不满和胎儿。e-PE和L-PE具有不同的病因，并且表现出不同的分子特征（3，4）。e-e-pe通常是由胎盘（5）的失败引起的，该胎盘（5）对子宫循环产生了不利影响，最终导致慢性hardox IA中的最终。继发性母体临床表现很大程度上是由于循环中胎盘碎片过多释放，以广义的母体内皮功能障碍结束，也可能早在妊娠的第二个三个月就出现。除了胎盘和胎儿的过早输送外，没有治疗方法。要减轻疾病的负担，需要E-PE的实验动物模型来识别基础
纤连蛋白通过EGR1在甲状腺癌中有助于BRAF抑制剂驱动的侵入性表型，可以通过抑制ERK1/2
BRAF中的突变在晚期乳头状和甲状腺甲状腺癌（PTC和ATC）中很常见。但是，BRAF突变的PTC患者目前缺乏针对此途径的疗法。尽管BRAF和MEK1/2对BRAF-突变ATC患者的批准组合，但这些患者经常进展。因此，我们筛选了一组BRAF突变甲状腺癌细胞系，以识别新的治疗策略。我们表明甲状腺癌细胞具有抗BRAF抑制作用（BRAFI）的侵袭增加，并且对BRAFI的反应促进侵入性分泌组。使用反相蛋白阵列（RPPA），我们确定了响应BRAFI治疗的细胞外基质蛋白（纤连蛋白）的表达增长近2倍，而纤连蛋白纤维蛋白分泌的相应增加了1.8至3.0倍。因此，外源性纤连蛋白的添加表现出Brafi诱导的侵袭增加，而抗纤维蛋白在抗性细胞中的耗竭导致侵袭增加。我们进一步表明，BRAFI诱导的侵袭可以通过抑制ERK1/2来阻止。在抗BRAFI的患者衍生异种移植模型中，我们发现对BRAF和ERK1/2的双重抑制减慢了肿瘤的生长和循环纤连蛋白的降低。使用RNA序列，我们将EGR1鉴定为响应BRAF/ERK1/2抑制作用的顶级下调基因，并且进一步表明，对于Brafi诱导的侵袭和纤维蛋白对BRAFI的响应而言，EGR1对于BRAFI诱导的诱导诱导是必要的。
急性髓样白血病组蛋白脱乙酰基酶抑制剂靶向CD123/CD47阳性细胞，并在急性髓样白血病中反向化学耐药表
抽象的化学抗性可能是由于白血病干细胞（LSC）的存活率静止，对化学疗法反应或不反应于化学疗法，也不在AML细胞的内在或获得的耐药性上。在这里，我们发现在良好的LSC标记中，只有CD123和CD47与细胞系和患者样品之间的AML细胞化学敏性相关。进一步的研究表明，与父母细胞系相比，化学固定线中CD123 + CD47 +细胞的百分比显着增加。然而，在抗性细胞中，干性信号基因并未显着增加。相反，基因变化富含细胞周期和细胞存活途径。这表明CD123可以用作化学抗性的生物标志物，而不是AML细胞的茎。我们进一步研究了表观遗传因子在调节化学耐毒性白血病细胞存活中的作用。表观遗传药物，尤其是组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（HDACIS），有效诱导化学耐药细胞的凋亡。此外，HDACI romidepsin在很大程度上反转了抗性细胞的基因表达和有效的靶向靶向并去除了异种移植AML小鼠模型中的化学耐药性白血病爆炸。更有趣的是，romidepsin优先靶向CD123 +细胞，而化学疗法药物ARA-C主要靶向快速生长CD123-细胞。因此，单独或与ARA-C结合使用romidepsin可能是化学耐药患者的潜在治疗策略。
由TGFβ衍生的免疫调节疫苗诱导的TGFβ特异性T细胞直接和间接调节与肿瘤相关巨噬细胞和成纤维细胞的表型
摘要胰腺癌的肿瘤微环境（TME）是高度免疫抑制的。我们最近开发了一种转化的生长因子（TGF）β的免疫调节疫苗，该疫苗通过靶向TME中的免疫抑制和脱发，在胰腺癌的鼠模型中控制肿瘤的生长。我们发现，用TGFβ疫苗的治疗不仅降低了肿瘤中M2样肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）和与癌症相关的成纤维细胞（CAF）的百分比，而且还降低了偏振CAF的偏光CAF，而且远离肌纤维纤维细胞样的表型。然而，TGFβ疫苗在TAM和CAF表型上的免疫调节特性是否是TGFβ特异性T细胞对这些亚群的识别和随后靶向的直接结果，还是TME内诱导的整体调节的间接结果。通过ELISPOT和流式细胞仪评估TGFβ特异性T细胞对M2巨噬细胞和成纤维细胞的识别。通过用肿瘤条件的培养基培养M2巨噬细胞或成纤维细胞，评估了TGFβ疫苗对这些细胞子集的间接和直接影响，或分别用从用TGFβ疫苗或对照疫苗的小鼠脾脏中分离出的T细胞。通过流式细胞仪和生物质量多重系统（Luminex）评估表型的变化。我们发现由TGFβ疫苗诱导的TGFβ特异性T细胞可以识别M2巨噬细胞和成纤维细胞。TAMS倾向于具有促进肿瘤功能，具有免疫抑制表型，并且与胰腺癌具有M2样表型时的总体生存率降低有关。此外，我们证明了M2巨噬细胞和CAF的表型可以由TGFβ特异性T细胞直接调节TGFβ疫苗诱导的TGFβ特异性T细胞，以及由于TME内疫苗的免疫 - 调节作用而间接调节。此外，肌成纤维细胞类似CAF会产生僵硬的细胞外基质，从而限制T细胞浸润，阻碍免疫疗法在去肿瘤肿瘤中的有效性，例如胰腺导管腺癌。通过用TGFβ的TAM和CAF靶向基于TGFβ的免疫调节疫苗，可以减少胰腺肿瘤中的免疫抑制和免疫排除。