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精确医学：疾病亚型和量身定制治疗
摘要：基于基因组学的精确医学概念在人类基因组项目的完整后开始出现。与循证医学相反，精密医学将使医生和科学家可以量身定制对特异性疾病易感性不同或对特定治疗的反应性不同的患者的不同亚群的治疗。目前提出了当前的精密医学模型，以将患者精确分类为共享疾病的生物学基础的亚组，以实现更有效的量身定制治疗，以提高结果。精确医学已成为象征新医学时代的术语。在这篇综述中，我们研究了精密医学的历史，发展和未来观点。我们还讨论了精密医学和相关领域的概念，原理，工具和应用。在我们看来，要精确医学，需要实现两个基本目标。首先，需要将疾病分类为各种子类型。第二，必须适用于每种特定疾病亚型的靶向疗法。因此，我们将此评论集中在实现这两个目标的进度上。
人工智能不会给我们带来精准医疗
引言 21 世纪初，人类 DNA 测序工作刚刚完成，所有重要的科学研究都卷入了狂热和乐观的浪潮之中。我们说的并不是几个身穿白大褂、孤身一人的思想家，他们被关在象牙塔里。我们说的是使用全世界所有语言的媒体，是世界政界和科学界的知名人士。几乎每个人都相信：“我们正在学习上帝创造生命的语言”[1]，或者“基因组计划将彻底改变大多数（如果不是全部）人类疾病的诊断、预防和治疗”[1]，以及“从长远来看，也许再过 15 到 20 年，我们将看到治疗医学的彻底变革”[2]。然后是世界各地报纸和杂志的头版。例如，2000 年 6 月 27 日，《纽约时报》刊登了整版头条：“科学家破解了人类生命的遗传密码”，并评论道：“这一成就代表了人类自我认知的顶峰” [3]。人类基因组计划面临许多限制和非常严厉的批评。其中一个主要缺点当然是它主要关注 DNA 序列，最初忽略了
Znf143结合DNA并刺激转录起始，以激活和抑制直接靶基因
转录因子与序列基序结合，并充当敏捷因子或阻遏物。带有辅助辅因子星座的转录因子界面，以调节调节转录的不同机械步骤。我们迅速降低了必需和普遍表达的转录因子Znf143，以确定其在转录周期中的功能。ZNF143促进RNA聚合酶起始并激活基因表达。ZNF143结合其几乎所有活化靶基因的启动子。Znf143还结合了遗传转录启动位点，直接抑制基因的子集。尽管Znf143刺激了Znf143抑制基因的启动（即那些在Znf143 depletion上增加表达的人，结合的分子环境会导致顺式代表。Znf143与其他更有效的激活因子竞争启动子的访问，物理遮挡了转录起始位点和启动子序列序列元素，并在早期eLon-grongation期间充当了RNA聚合酶的分子障碍。通常调用上下文术语上下文来描述具有激活和抑制函数的转录因子。我们定义了ZnF143介导的顺式激活和抑制的上下文和分子机制。
致癌机制和白血病和淋巴瘤中代谢的治疗靶向
白血病和淋巴瘤获得了不受约束的细胞生长和增殖的能力，并结合对促进终端分化的分子程序的反应能力的丧失。恶性细胞通过增加从环境中获得营养的获取以及重编程的中介代谢，从而产生快速细胞分裂所需的构件，以使这些分子分解为产生蛋白质，脂质和核酸，这些蛋白质，脂质和核酸含有细胞生物量。这些加速的代谢过程需要以ATP的形式进行能量，并以NADPH的形式降低等效物，而NADPH的形式是生物合成反应和代谢活性癌细胞遇到的缓冲氧化应激。与癌症相关的代谢改变还可以促进直接调节细胞命运和功能的特定代谢产物的积累或塑造，从而将代谢重编程耦合到去分化和茎。本综述将重点介绍白血病和淋巴瘤细胞再现细胞代谢以支持的机制：（1）生物能源，（2）生物量积累，（3）氧化还原平衡和（4）分化阻滞。我们将进一步强调白血病和淋巴瘤代谢的特定途径如何赋予可以抑制生长或促进分化的治疗脆弱性的例子。
布林肯呼吁为达成加沙停火协议做出最后努力
昨天，美国国务卿安东尼·布林肯呼吁在总统乔·拜登离任前为加沙停火做出最后努力，此前哈马斯官员表示，该抵抗组织已批准了 34 名俘虏名单，他们是停火协议下第一批获释的俘虏。“我们非常希望在未来两周内完成这项工作，这是我们剩下的时间，”布林肯在韩国的新闻发布会上被问及是否接近达成停火协议时说。布林肯表示有信心达成停火协议，但可能要等到 1 月 20 日拜登总统离任之后。“如果我们不能在未来两周内达成协议，我相信它会在某个时候完成，希望越快越好，”布林肯在访问首尔时说。以色列已派遣一支中级官员团队前往卡塔尔，参加由卡塔尔、美国和埃及调解员斡旋的会谈。一些阿拉伯语消息
AXL-PYK2-PKCα轴作为TNBC中的茎回路的联系
癌症干细胞（CSC）与肿瘤的启动，美味和耐药性有关，并被认为是癌症治疗的有吸引力的靶标。在这里，我们鉴定了由AXL受体，PYK2和PKCα介导的临床相关的Nexus，并显示了其对TNBC中干性的影响。AXL，PYK2和PKCα表达与基础类乳腺癌患者的干性特征相关，并且在多个间充质TNBC细胞系中它们的耗竭显着减少了乳球形成细胞的数量和具有CSCS特征性标记的细胞的数量。敲低PYK2可降低AXL，PKCα，FRA1和PYK2蛋白的水平，并在PKCα耗竭后获得了类似的趋势。 pyk2 depletion通过FRA1和TAZ介导的反馈回路降低了AXL转录，而PKCα抑制作用诱导AXL将AXL重新分布为内体/溶酶体隔室并增强其降解。 pyk2和pkcα在多个诱导型AXL水平的多个诱导途径的途径上进行合作，并同时使用STAT3，TAZ，FRA1和SMAD3的水平/激活以及多能转录因子NANOG和OCT4。 TNBC敏感性细胞对PYK2和PKCα抑制的诱导，这表明靶向AXL-PYK2-PKCα回路可能是消除TNBC中CSC的有效策略。敲低PYK2可降低AXL，PKCα，FRA1和PYK2蛋白的水平，并在PKCα耗竭后获得了类似的趋势。pyk2 depletion通过FRA1和TAZ介导的反馈回路降低了AXL转录，而PKCα抑制作用诱导AXL将AXL重新分布为内体/溶酶体隔室并增强其降解。pyk2和pkcα在多个诱导型AXL水平的多个诱导途径的途径上进行合作，并同时使用STAT3，TAZ，FRA1和SMAD3的水平/激活以及多能转录因子NANOG和OCT4。TNBC敏感性细胞对PYK2和PKCα抑制的诱导，这表明靶向AXL-PYK2-PKCα回路可能是消除TNBC中CSC的有效策略。
重新思考以任务为导向的对话系统
以任务为导向的对话（TOD）系统是预先设计的，该系统由多个功能模块组成（例如，对话状态跟踪器，对话策略，自然语言生成），无论是管道还是端到端的档案。然而，这种模块化设计不仅在很大程度上依赖于大量的全通知数据，而且还遭受了许多固有的抽签，例如严重的误差积累，较差的概括能力，高定制成本和低容错率。In this paper, we rethink the architecture of the task-oriented di- alogue systems and propose a novel fully zero- shot autonomous TOD agent, named AutoTOD, where all the delicate modules in traditional TOD systems are deprecated and all it needs is a general-purpose instruction-following lan- guage model (e.g.GPT-4）。 Autotod仅利用一个简单的指令模式包含了任务和外部API的描述，并且可以自主决定在每个对话时要做什么，包括询问信息，调用API，汇总API恢复，并纠正先前的错误。 更重要的是，我们提出了一个基于模拟的评估框架，以更好地验证在现实生活中的TOD模型的能力。 在多沃兹和SGD数据集上进行的实验实验表明，Autotod的卓越任务能力和灵活的语言技能。 1GPT-4）。Autotod仅利用一个简单的指令模式包含了任务和外部API的描述，并且可以自主决定在每个对话时要做什么，包括询问信息，调用API，汇总API恢复，并纠正先前的错误。更重要的是，我们提出了一个基于模拟的评估框架，以更好地验证在现实生活中的TOD模型的能力。在多沃兹和SGD数据集上进行的实验实验表明，Autotod的卓越任务能力和灵活的语言技能。1
加州大学圣克鲁斯分校
生长素诱导降解 (AID) 系统已成为一种强大的工具，可有条件地消耗多种生物体和细胞类型的蛋白质。在这里，我们描述了一种工具包，用于增强秀丽隐杆线虫中 AID 系统的使用。我们已经生成了一组单拷贝、组织特异性（生殖系、肠道、神经元、肌肉、咽喉、皮下组织、接缝细胞、锚细胞）和全体细胞 TIR1 表达菌株，这些菌株携带共表达的蓝色荧光报告基因，以便在实验中使用红色和绿色通道。这些转基因被插入常用的、特征明确的基因座中。我们证实，我们的 TIR1 表达菌株对几种核和细胞质 AID 标记的内源性底物产生了预期的消耗表型。我们还构建了一组质粒，用于构建修复模板，以通过 CRISPR/Cas9 介导的基因组编辑生成荧光蛋白::AID 融合。这些质粒与秀丽隐杆线虫群体中常用的基因组编辑方法（Gibson 或 SapTrap 组装质粒修复模板或 PCR 衍生的线性修复模板）兼容。这些试剂将共同补充现有的 TIR1 菌株，并促进快速和高通量的基因荧光蛋白::AID 标记。这组新的 TIR1 表达菌株和模块化、高效的克隆载体可作为直接组装 CRISPR/Cas9 修复模板的平台，用于条件性蛋白质消耗。
将扩散模型缩放到现实世界3D激光雷达场景完成
计算机视觉技术在自动驾驶汽车的感知堆栈中起着核心作用。使用此类方法来感知给定数据的车辆周围环境。3D激光雷达传感器通常用于从场景中收集稀疏的3D点云。然而，根据人类的看法，这种系统努力鉴于那些稀疏的点云，因此很难塑造现场的看不见的部分。在此问题中，场景完成任务旨在预测LiDAR测量中的差距，以实现更完整的场景表示。鉴于最近扩散模型作为图像的生成模型的有希望的结果，我们建议将其扩展以实现单个3D LIDAR扫描的场景。以前的作品使用了从LiDAR数据提取的范围图像上使用扩散模型，直接应用了基于图像的扩散方法。差不多，我们建议直接在这些点上操作，并介绍尖锐的和降解的扩散过程，以便它可以在场景规模上有效地工作。与我们的方法一起，我们提出了正规化损失，以稳定在denoising过程中预测的噪声。我们的实验评估表明，我们的方法可以在单个LIDAR扫描中完成场景，作为输入，与最新场景完成方法相比，产生了更多详细信息的场景。我们认为，我们提出的扩散过程公式可以支持应用于场景尺度点云数据的扩散模型中的进一步研究。1
将扩散模型缩放到现实世界3D激光雷达场景完成
计算机视觉技术在自动驾驶汽车的感知堆栈中起着核心作用。使用此类方法来感知给定数据的车辆周围环境。3D激光雷达传感器通常用于从场景中收集稀疏的3D点云。然而，根据人类的看法，这种系统努力鉴于那些稀疏的点云，因此很难塑造现场的看不见的部分。在此问题中，场景完成任务旨在预测LiDAR测量中的差距，以实现更完整的场景表示。鉴于最近扩散模型作为图像的生成模型的有希望的结果，我们建议将其扩展以实现单个3D LIDAR扫描的场景。以前的作品使用了从LiDAR数据提取的范围图像上使用扩散模型，直接应用了基于图像的扩散方法。差不多，我们建议直接在这些点上操作，并介绍尖锐的和降解的扩散过程，以便它可以在场景规模上有效地工作。与我们的方法一起，我们提出了正规化损失，以稳定在denoising过程中预测的噪声。我们的实验评估表明，我们的方法可以在单个LIDAR扫描中完成场景，作为输入，与最新场景完成方法相比，产生了更多详细信息的场景。我们认为，我们提出的扩散过程公式可以支持应用于场景尺度点云数据的扩散模型中的进一步研究。1