XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search Systempoi
免疫检查点抑制剂心肌炎中早期电动变化与心血管结局的关联
John Power，Joachim Alexandre，Arrush Choudhary，Benay Ozbay，Salim Hayek等。心血管疾病的档案，2022，115（5），pp.315-330。10.1016/j.acvd.2022.03.003。hal- 04002887
同意而不是选择。一项关于海外患者决定造血干细胞移植的决定的定性研究
摘要目的：患者接受同种异体造血干细胞移植（Allo-HSCT）的原因，以及迄今为止尚未对涉及的长距离影响如何影响他们的决策。因此，我们进行了一项定性研究，以确定海外患者接受Allo-HSCT的决定。方法：深入的半指导性访谈是针对海外同种吸收的患者（n = 22）的，以及一名不同意的患者及其护理人员（n = 24）。采访采用了归纳主题方法。结果：受访者说，他们决定接受移植的决定受到了他们的治疗性僵局的感觉，生存策略的需求，为家庭的缘故，家庭和医生的压力以及受到管理的感觉而生存的需求。以下因素有利于患者接受的因素是收到的医疗信息，他们的信仰，拥有家庭捐助者，同伴证词和对移民的积极代表。针对患者接受的因素是距家中的地理距离
免疫检查点抑制剂相关心肌炎的心电图特征
抽象背景心肌炎是免疫检查点抑制剂（ICI）使用的高度病态并发症，其表征不充分。QRS持续时间和QTC间隔是在其他心脏条件下延长的标准心电图测量。但是，没有关于它们在ICI心肌炎中效用的数据。来自国际注册表的方法，在多个时间点（ICI前，在心肌炎之前，在心肌炎之前，在ICI上，在ICI上，在ICI上，在140例心肌炎病例和179例对照中，都将ECG参数进行了比较。还测试了ECG值与重大不良心脏事件（MACE）之间的关联。结果QRS持续时间和QTC间隔在心肌炎之前和对照组之间相似。与心肌炎（97±19 ms）之前的ICI（93±19 ms）或基线相比，QRS持续时间延长了心肌炎（分别为110±22 ms，p <0.001和p = 0.009）。相比之下，与脊髓炎前基线相比，心肌炎时的QTC间隔没有增加（422±27 ms，p = 0.42）。延长的QRS持续时间增加了随后的MACE的风险（HR 3.28，95％CI 1.98至5.62，p <0.001）。调整后，QRS持续时间每增加10毫秒的增加，MACE的几率增加了1.3倍（95％CI 1.07至1.61，p = 0.011）。相反，男性之间的QTC间隔与MACE之间没有关联（HR 1.33，95％CI 0.70至2.53，P = 0.38）或女性（HR 1.48，95％CI 0.61至3.58，P = 0.39）。结论ICI心肌炎中QRS持续时间增加，与MACE风险增加有关。使用这种广泛可用的心电图参数可能有助于ICI心肌炎诊断和风险分层。
骨髓造血中细胞间信号传导的细胞和分子网络
造血干细胞和祖细胞（HSPC）依靠细胞间信号传导来维持和调整其血液和免疫细胞的产生。此过程发生在半流利的骨髓中，载有数十种不断迁移和相互作用的细胞类型。为了阐明造血造血的基础细胞相互作用和信号转导的动态网络，我们通过整合有关配体和受体表达，细胞类型丰度和细胞空间定位的数据来测量细胞细胞空间相互作用概率（Cellip）的算法。使用新的和已发表的鼠标数据集，我们验证了细胞IP，并发现了指示造血的反馈机制的信号转导。此外，我们在同一造血阶段确定了跨个别HSPC的信号通路之间的显着相关性。这些途径相关性阐明了造血作用的细胞和信号网络的组织，从而通过与已建立的途径揭示了新调节剂。信号定量和相关数据可通过造血界面信号探索器（HISE）获得。关键字：造血，造血茎和祖细胞，骨髓，细胞间信号传导，信号网络，细胞 - 细胞通信，单细胞RNA测序，细胞 - 细胞空间相互作用，反馈机制，PARS PATH
Wnt/-Catenin抑制剂KYA1797K的潜在脱靶效应：PD-L1结合和检查点抑制
摘要简介：PD-1/PD-L1检查点的小分子抑制剂的追求与针对该免疫检查点的单克隆抗体的广泛发展并行。制定药物筛查策略是为了识别新型的PD-L1抑制剂。方法：已经进行了基于分子对接的纯筛选，该筛选已经进行了PD-L1蛋白二聚体，以识别新的粘合剂。使用微观嗜热（MST）As-说，已确定的配体与PD-L1的结合已通过实验验证。基于酪氨酸磷酸酶SHP-2的激活，证明了化合物的细胞效应，我们证明了荧光共振能量转移（FRET）测定。结果：我们已经确定有效的Wnt/β-catenin抑制剂KYA1797K是弱PD-L1粘合剂。分子对接表明，该化合物可以与Pd-L1二聚体的界面结合，几何形状可叠加到参考PD-L1抑制剂BMS-202的几何形状。源自天然
混合泵存储电厂的静态频率转换器与集成储能系统
虽然神经系统免疫检查点抑制剂相关的不良事件的频谱正在扩大，但患者的结局并不能很好地进行。这项研究旨在评估神经免疫相关的不良事件的结果并确定预后因素。包括在两个临床网络（法国副塑性神经综合症中心，里昂；巴黎牛皮炎，巴黎的法国参考中心）确定的所有患者与神经系统免疫相关的不良事件。修改后的Rankin分数在一开始，6、12、18个月和上次访问中。在研究期间，使用多州马尔可夫模型来估计轻度残疾（MRS <3），严重的残疾（MRS 3-5）和死亡（MRS 6）之间的过渡率。使用最大似然估计了状态到国家的过渡率，并将变量引入不同的过渡中以研究其效果。在205名患者中，总共包括147例患者，怀疑神经系统免疫相关的不良事件。中位年龄为65岁（范围20-87），男性为87/147例（59.2％）。神经系统免疫相关的不良事件涉及87/147例患者（59.2％），51/147的中枢神经系统（34.7％）和9/147（6.1％）的全外周神经系统。副塑性样综合征。癌症包括肺癌（36.1％），黑色素瘤（30.6％），泌尿科癌症（15.6％）等（17.8％）。患者。在发作时108/144例患者（75.0％）和33/146例患者（22.6％）的严重残疾据报道（中位随访时间：12个月：12个月，范围为0.5-50）； 48/147（32.7％）患者死于癌症进展（17/48，35.4％），神经毒性（15/48，31.2％），其他原因（10/48，20.8％）或未知原因（6/48，12.5％）。从严重残疾到轻度残疾的过渡率与黑色素瘤独立增加[与肺癌相比，危险比= 3.26，95％CI（1.27; 8.41）]和肌炎/肌炎/神经肌肉连接疾病[危险比= 8.26，95％CI（2.90; 2.90; 23.58; 2.90; 2.90; 2.90; 2.90; 2.90; 2.90; 2.90; （0.47; 0.99）]和副塑性样的syn dromes [危险比= 0.29，95％CI（0.09; 0.98）]。患有神经免疫相关的不良事件的患者，肌炎/神经肌肉连接疾病和黑色素瘤增加了从严重残疾到轻度残疾的过渡率，而年龄较大和副恐怖类样的syn液会导致神经系统差；需要未来的研究来优化此类患者的管理。
病原体代谢产物检查点：NHR在后卫上
如何区分有益与微生物的有害相互作用？生物体使用多种方式来了解它们何时被感染。一个人不依赖于直接检测病原体，而是依赖于感染的后果。果蝇有一个惊人的例子，当真菌蛋白酶通过裂解内源性固定前体Spaetzle（2）来激活Toll信号通路（2）。此类检测系统是多种多样的。在秀丽隐杆线虫中，例如，顶端细胞外基质的破坏或核糖体，线粒体或核仁功能的扰动会通过或多或少理解的机制导致防御基因的表达（3，4）。并行，生物具有不同的模式识别受体（PRR），直接识别非自我。例如，在哺乳动物中，这可以通过类似收费的受体（TLR）。这些结合了一系列原型微生物部分，包括革兰氏阴性细菌的LPS。肽聚糖，另一种细菌细胞壁成分，由昆虫和点头样受体中的PGRP受体和哺乳动物中的TLR2检测到。奇怪的是，除了检测病毒双链RNA外，尽管进行了激烈的研究，但在秀丽隐杆线虫中仍缺乏直接病原体识别的例子（3）。Peterson等人的论文。在本期免疫力中，部分填充了该空隙，因为它描述了秀丽隐杆线虫中的新型PRR，秀丽隐杆线虫是一种检测特定有毒细菌代谢物的核激素受体（NHR）。
同种异性造血细胞移植后的克隆动力学
同种异体造血细胞移植（HCT）用供体1,2的患者代替了负责血液产生的干细胞。在这里，为了量化长期干细胞植入的动力学，我们测序了来自2,824个单细胞衍生的造血菌落的基因组，该菌落是十个供体 - recipient对的hla匹配sibling sibling sibling hct 3后9-31年进行的。与年轻的捐助者（移植期18-47年），有5,000-30,000个干细胞植入了，在采样时仍在为造成造血症。年龄较大的捐助者（50 - 66年）的估计低十倍。植入的细胞对髓样，B淋巴样和T淋巴样群体产生了多肾化贡献，尽管单个克隆经常对一种或其他成熟的细胞类型表现出偏见。接受者的克隆多样性低于匹配的捐助者，相当于大约10 - 15年的额外衰老，这是干细胞克隆的扩张大约25倍。与移植相关的种群瓶颈无法解释这些差异。取而代之的是，系统发育树认为HCT特异性选择的两种不同模式。在修剪选择中，供体富含克隆的克隆扩张的基础细胞分裂发生在供体中，在移植之前，即从优先动员，收集，生存的离体或初始归巢中获得的选择性优势。在生长选择中，植入后的受体骨髓中发生了克隆膨胀的基础细胞分裂，最明显的是具有多个驱动器突变的克隆。与捐助者的不受干扰的造血相比，从本地环境中拔起干细胞并将其移植到异物中会夸大选择性压力，使克隆多样性的丧失扭曲和加速。
内皮和造血HPSC通过血红素内皮祖细胞分化
抽象背景：HPSC来源的内皮和造血细胞（ECS和HCS）是组织工程的有趣细胞来源。尽管它们紧密的空间和时间胚胎发育，但当前的HPSC分化方案仅专门用于这些谱系之一。在这项研究中，我们产生了一种可以在两种谱系的体外分化的血红素内皮人群。方法：通过CD144 + - 胚胎体（HPSC-EBS），将两条hESC和一条HIPSC线分化为血红素内皮人群，HPSC-EC和爆炸菌落（HPSC-BC）。HPSC-EC的特征是内皮菌落形成测定，LDL摄取测定，TNF-α的内皮激活，一氧化氮检测和基于基质的管子的形成。造血集落形成细胞分析是从HPSC-BCS进行的。有趣的是，我们确定了以CD144和CD45的表达为特征的HPSC-BC种群。HPSC-EC和HPSC-BC；在小鼠背侧皮肤折室上的缺血性组织损伤模型和造血重建的HPSC-ECS和HPSC-EB-CD144 +的免疫抑制小鼠中，体内实验已通过缺血性组织损伤模型实现。进行转录组分析以确认hESC衍生细胞群体的内皮和造血认同，通过将它们与未分化的hESC进行比较（例如，HPSC-EC与HPSC-EB-CD144 +），并针对人类胚胎肝（EL）内皮，血红蛋白和造血细胞亚群。结果：在无血清条件下进行84小时HPSC-EBS形成后，获得了血红素内皮种群，并根据CD144表达分离。在人间注射HPSC-EB-CD144 +的hPSC-EB-CD144 +有助于免疫缺陷小鼠中CD45 +人类细胞的一代，这表明HPSC-EB-CD144 +内血液发电性ECS存在。HPSC-EB-CD144 +的内皮分化在体外的功能性EC> 95％。HPSC-EC参与了小鼠缺血模型中体内新容器的形成。在体外，HPSC-EB-CD144 +的造血分化产生了> 90％CD43 + HPSC-BC的中间群体，能够产生髓样和红系菌落。最后，转录组分析分别证实了HPSC-EB-CD144 +，HPSC-ECS和HPSC-BC的血液层，内皮和造血认同，以及
人造血干细胞的体内编辑治疗蛋白的红细胞表达
有针对性的基因组编辑具有治疗需要蛋白质替代疗法的疾病的巨大治疗潜力。为了开发独立于特定患者变形的平台，可以将治疗转基因插入安全且高度转录的基因座，以最大程度地提高蛋白质表达。在这里，我们描述了一种实现人类造血干/祖细胞（HSPCS）中有效基因靶向有效基因的方法，并通过红细胞动力学谱系对临床相关蛋白质的鲁棒表达。使用CRISPR-CAS9，我们在内源性α-珠蛋白启动子的转录控制下整合了不同的转基因，从而概括了其高和红细胞的特异性表达。源自靶向HSPC的促成的细胞分泌不同的治疗蛋白，该蛋白保留了酶活性和交叉校正患者细胞。此外，修饰的HSPC在移植小鼠中保持长期重生和多系分化潜力。总的来说，我们为不同的治疗应用（包括血友病和遗传的代谢疾病）建立了一个安全且通用的基于CRISPR-CAS9的HSPC平台。