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axolotl表观遗传时钟提供了可忽略的衰老本质的见解
†这些作者对这项工作也同样贡献了这项工作 *与：maximina.yun@tu-dresden.de，shorvath@altoslabs.com相互贡献。可质量衰老的生物。axolotls是否显示衰老的表观遗传标志仍然未知。在这里，我们在整个生命周期中探测了Axolotl DNA甲基甲基，并介绍其第一个表观遗传时钟。在组织特异性或泛 - 组织水平上，时钟都是双相，能够预测早期年龄的年龄，但不能预测其剩余寿命。我们表明，在早期生命中表观遗传衰老的进化保守特征，但它们的甲基团在整个寿命中都非常稳定，包括在Polycomb抑制性复合物2（PRC2）靶位点，表明该物种偏离已知的表观遗传性衰老模式。最后，我们在再生后发现了结构 - 特定的复兴事件。这项研究提供了对衰老可忽略的分子见解，并进一步了解了我们对再生与衰老之间相互作用的理解。
Top2a 通过 PRC2 和 H3K27me3 促进社会行为的发展
人们对社会性的胚胎发育了解甚少。我们筛选了 1120 种已知药物，发现胚胎抑制拓扑异构酶 II α (Top2a) 会导致斑马鱼出现持久的社会缺陷。在小鼠中，产前 Top2 抑制会导致社交互动和交流缺陷，而这些行为与自闭症的核心症状有关。斑马鱼 Top2a 突变导致一组基因下调，这些基因高度富含与人类自闭症相关的基因。Top2a 调节的和自闭症相关的基因组都具有多梳抑制复合物 2 (PRC2) 的结合位点，PRC2 是一种负责 H3K27 三甲基化 (H3K27me3) 的调节复合物。此外，这两个基因组都高度富含 H3K27me3。抑制 PRC2 成分 Ezh2 可挽救 Top2 抑制引起的社会缺陷。因此，Top2a 是进化保守途径的关键组成部分，该途径通过 PRC2 和 H3K27me3 促进社会行为的发展。
授予纯化表明，PRC2和其他广泛报道的染色质蛋白似乎直接与RNA Invivo
polycomb抑制性复合物2（PRC2）与许多RNA结合，并已成为报告非编码RNA（LNCRNA）调节基因表达多长时间的核心参与者。然而，支持特定的LNCRNA-PRC2相互作用的生化证据与功能性证据之间存在越来越多的差异，这表明PRC2通常对于lncRNA功能是可分配的。在这里，我们重新审查了PRC2的RNA结合的证据，并表明许多报告的相互作用可能不会在体内发生。使用人和小鼠细胞系中体内交联的RNA-蛋白复合物的纯化，我们观察到损失可检测到的RNA与PRC2结合的可检测到的RNA损失，并以前报道的与染色质相关的蛋白相关的蛋白质与其他相关蛋白相关蛋白（尽管CTCF，YY1等）与其他（CTCF，YY1等）结合（其他），但仍绘制了其他（其他）插入其他（其他）（其他）（其他）（其他）（其他）（其他）（其他）（inter）（其他）（其他）（其他）（TEET）（inter）（其他）（inter）（其他）（inter）（其他）（inter）。综上所述，这些结果表明，重新评估RNA结合在编排各种染色质调节机制方面的广泛作用。
EZH2抑制剂联合TIGIT单克隆抗体对多发性骨髓瘤细胞的疗效研究
摘要：EZH2 是多梳抑制复合物 2 的成员之一，通过诱导下游基因组蛋白 3 位赖氨酸 27（H3K27me3）三甲基化来抑制肿瘤细胞增殖。本文表明，抑制 EZH2 后，细胞凋亡率和凋亡蛋白表达增加，而 NF- κ B 信号通路的关键分子和下游靶基因受到抑制。此外，mTOR 信号通路降低了多发性骨髓瘤 (MM) 细胞中 TIGIT 高亲和力配体 CD155 的表达。此外，EZH2 抑制剂和 TIGIT 单克隆抗体阻断剂的联合使用增强了自然杀伤细胞的抗肿瘤作用。综上所述，EZH2抑制剂不仅作为表观遗传药物发挥抗肿瘤作用，还可以通过影响NK细胞与MM细胞之间的TIGIT-CD155轴，增强TIGIT单抗的抗肿瘤作用，从而为MM患者的治疗提供新的思路和理论基础。
跨哺乳动物组织的通用DNA甲基化年龄
衰老通常被认为是随机细胞损伤的结果，可以使用DNA甲基化轮廓准确地估计，这是泛组织表观遗传钟的基础。在这里，我们使用了来自哺乳动物甲基化财团的11,754个甲基化阵列，证明了普遍的泛哺乳动物时钟的发展，该甲基化阵列包括185种哺乳动物物种的59种组织类型。这些预测模型以高精度估算哺乳动物组织年龄（r> 0.96）。年龄偏差与人类死亡率风险，小鼠体形轴突变和热量限制相关。我们鉴定出具有甲基化水平的特定细胞，这些甲基化水平随着许多物种而随着年龄的增长而变化。这些位点高度富含多孔抑制性复合物2结合位置，几乎与哺乳动物发育，癌症，肥胖和寿命有关。我们的发现提供了新的证据，表明衰老在进化上是保守的，并与所有哺乳动物的发育过程交织在一起。
PHF19 抑制作为多发性骨髓瘤的治疗靶点
表观遗传失调越来越多地被认为是多发性骨髓瘤 (MM) 的一个致病因素。特别是 H3 赖氨酸 27 (H3K27me3) 的三甲基化，它由多梳抑制复合物 2 (PRC2) 的亚基 PHD 指蛋白 19 (PHF19) 催化，最近已被证明是 MM 致瘤性的关键介质。在 MM 中 PHF19 的过度表达与更差的临床结果有关。然而，虽然有越来越多的证据表明 PHF19 过度表达在 MM 致癌作用中起着关键作用，但下游机制仍有待阐明。在当前的研究中，我们使用 PHF19 的功能性敲低 (KD) 来研究 PHF19 的生物学作用，并表明 PHF19KD 会导致体外和体内肿瘤生长减少。 PHF19 KD 后，bcl2、myc 和 EGR 等主要癌症因子的表达降低，进一步强调了 PHF19 在 MM 生物学中的作用。此外，我们的研究结果还强调了 PHF19 过表达对预后的影响，这与生存率下降显著相关。总体而言，我们的研究强调了这样一个前提：针对 PHF19-PRC2 复合物将为新型 MM 疗法开辟道路。
规范和非典型PRC1差异促进了神经干细胞命运的调节
新皮层发育的特征是神经祖细胞（NPC）膨胀，神经发生和胶片发生的顺序相。多肉体介导的表观遗传机制在调节发育过程中的谱系潜力中起着重要作用。PolyComb抑制复合物1（PRC1）的组成在哺乳动物中高度多样，并被介绍为有助于细胞命运的上下文调节。在这里，我们对规范PRC1.2/1.4和非典型PRC1.3/1.5的作用进行了并排比较，所有这些都在NSC的增生和分化中表达。我们发现NSC中PCGF2/4的缺失导致在神经发生和神经胶原型相期间，PCGF2/4的删除大大减少和改变谱系命运，而PCGF3/5则起了较小的作用。从机械上讲，编码干细胞和神经源性因子的基因由PRC1结合，并在PCGF2/4缺失时差异表达。因此，与非典型的PRC1相比，在扩散，神经源和神经胶原阶段的增殖，神经源和神经胶原阶段期间，规范性PRC1在NSC调节中起着更重要的作用，而不是不同的PRC1亚复合物在NSC调节中起着更重要的作用。
精子衍生的 H2AK119ub1 是非洲爪蟾胚胎发育所必需的
23 多梳抑制复合物-1 沉积的 H2AK119ub1 在体细胞中启动兼性异染色质形成过程中起着关键作用。我们在此评估精子衍生的 H2AK119ub1 对胚胎发育的贡献。我们发现，在非洲爪蟾中，H2AK119ub1 在精子发生过程中以及胚胎发育早期都存在，这突出表明了其在精子向胚胎传递表观遗传信息方面发挥的作用。在注射到卵子之前，用 H2AK119ub1 去泛素化酶 USP21 对精子进行体外处理会导致与基因上调相关的发育缺陷。精子 H2AK119ub1 编辑会破坏卵子因子介导的父系染色质重塑过程。它导致复制后 H2AK119ub1 在基因组重复元件上积累，而不是在 CpG 岛上。精子表观基因组编辑引发的复制后 H2AK119ub1 分布的这种变化导致 USP21 处理精子产生的胚胎中 H2AK119ub1 基因失调。我们得出结论，精子来源的 H2AK119ub1 指导卵子因子介导的父系染色质表观遗传重塑，是胚胎发育所必需的。
确定部分甲基化结构域在
（1）牧师W. A。; Kwon，S。Y.胎盘表观基因组的独特方面及其出现的理论。细胞摩尔生命科学2022，79（11），569。doi：10.1007/s00018-022-04568-9（2）Janssen，S.M。; Lorincz，M。C.发育和疾病中染色质标记之间的相互作用。nat Rev Genet 2022，23（3），137-153。doi：10.1038/s41576-021-00416-X（3）Maltepe，E。; Fisher，S。J。胎盘：被遗忘的器官。Annu Rev Cell Dev Biol 2015，31，523-552。doi：10.1146/annurev- Cellbio-100814-125620（4）Greenberg，M。V. C。; Bourc'his，D。DNA甲基化在哺乳动物发育和疾病中的不同作用。nat Rev Mol Cell Biol 2019，20（10），590-607。doi：10.1038/s41580-019-0159-6（5）Albert，J.R。; Urli，t。; Monteagudo-Sánchez，A。;布雷顿，A。L。； Sultanova，A。； David，A。；舒尔茨（M。）； Greenberg，M。V. C. DNA甲基化在从幼稚的多能中退出期间塑造了多肉状景观。Biorxiv 2023，2023.2009.2014.557729。doi：10.1101/2023.09.14.557729
第二次药物发现创新研讨会
Stacey Finley, PhD: Systems biology modeling to predict drug effects in the tumor microenvironment Cornelius Gati, PhD: Cryo-EM for structural pharmacology of the key drug discovery targets Dmitry Eremin, PhD: Discovering Novel Chemical Tools for Making Pharmaceuticals Oliver Bell, PhD: Targeting polycomb repressor complex for cancer Yong (Tiger) Zhang, PhD: Molecular Reprogramming对于新颖的药物发现Erin Overstreet，博士：IP支持和创新的愿景在USC午餐和海报会议上，来自Dornsife Dean dean研究策略与发展课程的高级顾问Stephen Bradforth博士的问候。Programs and Initiatives in Drug Discovery and Development at USC Chair: Dr. Moh El Naggar, Divisional Dean for Physical Sciences and Mathematics Charles Hart, PhD (UCSF Catalyst ): TBA, Keynote presentation Olexandr Isayev, PhD (CMU): Artificial Intelligence (AI) Solutions for Organic Chemistry and CADD Eun Ji Chung, PhD:纳米医学方法增强药物输送保罗·皮尔森（AT2RX）：TBA TBD行业参与者包括Amgen，Takeda，Eli Lilly，Gilead，Gilead和更多讨论小组的负责人：Convergent Biosciences，USC Norris Center Center接待>融合生物科学主任Steve Kay博士