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CALF的DNA依赖性RNA聚合酶的合成...
要描述的实验与组蛋白在核功能中的作用有关，特别强调了生物合成反应，这些反应通过引入乙酰基和甲基来改变组蛋白的结构。使用乙酸-C14和蛋氨酸 - 甲基-C'4在孤立的小牛胸腺核中研究了这些反应（参见参见参考文献1）作为前体，将它们的不合格与C14-赖氨酸和其他氨基酸的不合格进行比较，并测试普罗蛋白对不同组蛋白分数的合成的影响。将提供证据，以表明在细胞核中，组蛋白的乙酰化和甲基化很可能发生在多肽链完成后。尤其是乙酰化的组蛋白结构的这种修饰可能会影响组蛋白在体内抑制核糖核酸合成的能力。这种观点得到了以下发现的支持：当孤立的精氨酸组蛋白经过有限的乙酰化时，它们会因小牛胸腺核的DNA依赖性RNA聚合酶的RNA合成抑制剂而失去了许多有效性，因此它们的有效性很大。然而，这种修饰的组蛋白仍然是强烈的碱性蛋白质，它保留了与其得出的母体组蛋白相当的DNA的亲和力。这些发现介绍了组蛋白对核RNA的影响可能涉及的可能性不仅仅涉及对RNA合成的简单抑制，并且可能存在更微妙的机制，这些机制允许抑制和重新激活RNA沿染色体的RNA产生。在过去的几年中，对组蛋白作为染色体活性的调节剂的兴趣已大大提高，因为越来越多的实验证据已经积累了支持组蛋白的作用是抑制染色体
通过设计分子大小和半衰期来优化蛋白质-药物偶联物的抗肿瘤功效
尽管一些抗体-药物偶联物已获批用于癌症治疗，但它们的临床成功率并不令人满意，因为治疗窗口非常小，受偶联物和释放毒素的靶向和脱靶毒性影响。因此，必须探索具有系统研究的分子参数的其他形式以增加其治疗窗口。在这里，我们专注于有效分子量。为了生成具有精确定义的药物载量和可调药代动力学的偶联物，我们使用设计的锚蛋白重复蛋白 (DARPins)，与不同长度的非结构化多肽融合，以产生具有任何所需半衰期的蛋白质，以确定具有最佳疗效的蛋白质。我们生成了一种 EpCAM 靶向 DARPin-MMAF 偶联物，与不同长度的 PAS 或 XTEN 融合，以及一系列匹配的非结合 DARPin 对照，以解释增强的渗透性和保留 (EPR) 效应，在小鼠中的半衰期覆盖从几分钟到 20.6 小时。所有结合物均以高纯度生产，在人类肿瘤细胞培养中表现出高特异性和细胞毒性，IC 50 值在低 nM 范围内，与多肽类型和长度无关。由于其纯化更简便，PASylated 结合物在携带 HT29 肿瘤异种移植的裸鼠中进行了测试。无论其大小如何，所有 PASylated 结合物在以 300 nmol/kg 重复全身给药后均具有良好的耐受性。我们发现具有中等大小和半衰期的结合物表现出最强的抗肿瘤作用，并推断这种作用是血清半衰期和肿瘤内扩散的折衷，因为结合率和亲和力基本相同，而外渗仅起很小的作用。
...胰岛素 - 血管紧张素系统调节中的胰岛素胰岛素 - 血管紧张素系统调节中的胰岛素
胰岛素是兰格汉胰岛的B细胞中产生的多肽激素，对几乎所有组织中的代谢具有多方面的作用。胰岛素促进葡萄糖进入细胞，刺激肝脏和肌肉中的糖原形成，并增强脂肪和蛋白质合成（1）。胰岛素也具有有丝分裂功能，刺激细胞生长和增殖（2）。通过跨越血脑屏障，胰岛素可以通过中枢神经系统机制影响和认知（3）。胰岛素与其受体酪氨酸激酶（RTK）的结合触发信号转导，与细胞底物（IRS）的磷酸化以及磷酸酰氨基辛醇3-激酶（PI3K）的激活，从而启动了直接参与代谢和MITogenic效应的事件的事件（1），1，4。第二个途径涉及激活有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK），该蛋白激酶在控制胰岛素的有丝分裂作用中起主要作用（5）。IRS/ PI3K途径的破坏导致组织对胰岛素代谢作用的敏感性降低 - 一种胰岛素抵抗状态（IR），这是2型糖尿病（T2D），肥胖和动脉高血压患者的特征（6，7）。肾素 - 血管紧张素系统（RAS）有助于IR的病理生理 - 因此，血管紧张素II（AngII）通过促进胰岛素受体和IRS-1和PI3K的磷酸化来破坏胰岛素信号传导，从而影响其功能（8-11）。鉴于这些信号系统之间的密切关系，我们假设胰岛素本身可能会影响RAS并调节其功能。我们还讨论了由于与IR和糖尿病并发症相关的胰岛素信号传导受损而导致的RAS功能障碍的可能病理后果。
乳腺癌仍然是全球面临的重大健康挑战，其耐药性和紫杉醇 (PTX) 等化疗药物的生物利用度低对有效治疗构成了障碍。本研究使用计算方法研究了溶质载体有机阴离子转运体多肽 1A2 (OATP1A2) 在 PTX 转运中的潜在作用。我们采用计算建模、分子对接和分子动力学 (MD) 模拟来阐明 OATP1A2 的结构动力学及其与 PTX 的相互作用。使用 Phyre2 对 OATP1A2 结构进行建模、验证和改进。分子对接表明在预测的结合位点内存在显著的 PTX 相互作用，结合亲和力为 -10.4 kcal/mol，初始与 Arg 656 和 Gly 560 形成氢键，与 Glu 66 、 Phe 65 、Asn 41 、Ala 203 、Ile 204 、Phe 329 、Phe 332 、Ile 336 、Pro 207 、Ser 337 、Asn 334 发生疏水相互作用。与我们最初关于药物向内运动的假设相反，500 纳秒的 MD 模拟表明 PTX 意外地向外运动。配体从其初始结合位置向细胞外侧移动了约 5.4 Å。这一观察结果表明运输机制比最初预期的更为复杂。蛋白质-配体复合物在整个模拟过程中表现出稳定性，并具有显着的构象变化。我们的研究结果强调了 OATP1A2 介导的运输的复杂性及其对 PTX 输送的潜在限制。这些结果强调了转运蛋白介导的药物输送的复杂性，并可能为提高乳腺癌治疗化疗效果的未来策略提供参考。
阻塞性睡眠呼吸暂停相关高血压
抽象阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）和高血压具有很高的同时发性率，而OSA是高血压的病因。由于间歇性缺氧和/或碎片睡眠引起的交感神经活动是触发OSA血压升高的最重要机制。与OSA相关的高血压的特征是抗性高血压，夜间高血压，异常血压变异性和血管重塑。特别是，耐药性高血压患者的OSA患病率很高，并且提出的机制包括由于OSA对动脉刚度加剧而导致的血管重塑。连续的正气道压力治疗可有效降低血压，但是，血压降低的幅度相对适度，因此，患者通常还需要服用降压药以实现最佳的血压控制。靶向交感神经途径或肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统具有理论上潜在的与OSA相关的高血压具有理论上的潜力，因此，β受体阻滞剂和肾素 - 血管紧张素系统抑制剂可能有效地管理OSA相关的高血压，但是目前的证据受到限制。与OSA相关的高血压（例如夜间高血压和与肥胖相关的高血压）的特征表明，血管紧张素受体抑制剂（ARNI）的潜力可能受体激动剂（GIP/GLP-1 RA）。最近，OSA不仅是由上呼吸道解剖结构引起的，而且是由几种非解剖机制引起的，例如上气道响应的响应能力，通气控制不稳定和降低的睡眠唤醒阈值。阐明OSA的表型机制可能会在将来推动更多个性化的高血压治疗策略。
颗粒水凝胶作为脆性屈服应力流体
小鼠模型代表了研究与人类疾病相关的基因和变体的强大平台。虽然基因组编辑技术提高了模型开发的速率和精度，但在小鼠中预测和安装了模仿本地人类遗传环境的小鼠中特定类型的突变。计算工具可以识别和对齐来自不同物种的直系同源野生型遗传序列；但是，反映人类变体的核苷酸和/或多肽变化效应的等效小鼠变体的预测建模和工程仍然具有挑战性。在这里，我们提出了H2M（人类到鼠标），这是一种计算管道，用于分析人类遗传变异数据以系统地建模并预测等效小鼠变体的功能后果。我们表明，H2M可以使用精确的基因组编辑管道来整合鼠标到人类和旁系同源物变体映射分析分析，以制定针对小鼠中特定变体的模型定制的策略。我们利用这些分析来建立一个包含> 300万型人鼠的等效突变对，以及在计算机设计的基础和主要编辑库中的数据库，以设计4,944个经常性变体对。使用H2M，我们还发现，预测的致病性和免疫原性评分在人鼠变体对之间高度相关，这表明具有相似序列变化效应的变体也可能表现出广泛的种间功能保护。可以在https://human2mouse.com上访问H2M数据库（包括软件包和文档）。总体而言，H2M通过建立一个强大而多功能的计算框架来识别和建模物种之间的同源变体，同时提供关键的实验资源来增强功能遗传学和精确医学应用，从而填补了现场的空白。
循环经济和循环商业模型
进步背景计划：需要宽B细胞抗原受体（BCR）曲目才能建立对任何类型的入侵病原体的体液免疫力，例如病毒以及疫苗接种。最近的一个例子是COVID大流行，其中免疫力基于B细胞在其表面表达BCR的B细胞，以识别病毒。遇到病毒/疫苗接种后，共vid特异性B细胞将分化为分泌大量可溶性BCR的浆细胞，实际上，可以结合并消除病毒的抗体。几十年前，在小鼠中与BCR和BCR组装有关的一种称为VPREB3的多肽。但是，由于尚未发表其他研究，因此VPREB3的作用尚不清楚。我们假设组装相应受体需要VPREB3，这最终会影响BCR曲目。目的：该计划的目的是通过探索VPREB3在受体大会中的作用及其对BCR曲目的影响，为成功的候选人提供机会促进其职业生涯。方法：基于计算机的BCR/BCR的建模，具有/不带VPREB3，蛋白质印迹，免疫沉淀，共聚焦显微镜，对VPREB3 KO小鼠中BCR库的分析。时间计划：第一年，我们将努力开发所需的所有方法和知识，第二年我们将完成实验。结果：对BCR和BCR组装的了解增加，以及VPREB3在这些过程中的潜在作用。在缺乏VPREB3的条件下，确定对BCR曲目的潜在后果。此外，如果成功的话，候选人应该为他/她在学术界的未来职业发展做好准备。（请注意，奖学金是由于工作或研究以外的其他原因而建立的）
有关研究主题糖尿病和心血管疾病的社论：新的治疗干预措施
糖尿病（DM）是一种慢性疾病，是由于胰岛素产生的缺乏症或人体无法有效使用这种激素而引起的。随之而来的慢性高血糖导致视网膜病变，肾病，神经病和心血管疾病的发展（Cho等，2022）。The optimal control of blood glucose levels can be achieved by modifying lifestyle factors in combination with antidiabetic drugs such as biguanides, dipeptidyl peptidase 4 inhibitors (DPP-4i), sulfonylureas, meglitinides, thiazolidinediones (TZDs), sodium- glucose cotransporter inhibitors (SGLT2i), α-葡萄糖苷酶抑制剂，葡萄糖依赖性胰岛素多肽（GIP）受体，胰高血糖素样肽-1受体-1受体激动剂（GLP-1RAS）和各种类型的胰岛素（Shahcheraghi等人，2021年）。但是，其中一些药物可能具有重要的心血管副作用（Alvarez等，2015）。因此，该研究主题旨在产生新的治疗性干预措施，能够抵消糖尿病对心血管系统的负面影响。在多中心观察研究中，Sardu等。招募了334例左束分支（LBB）的糖尿病患者，接受LBB起搏以进行心脏重新同步治疗（CRT）。在1年的随访中评估了CRT响应者对LBB起搏的速度，以及死亡的原因，心脏死亡，心力衰竭（HF）住院事件以及选定的microRNA的表达。在1-年的随访中，对LBB起搏的反应的患者表明，包括miR-26，miR-29，miR-30，miR-92和miR-145的几种microRNA的表达增加。通过左心室重塑的逆转，MiR-30表达增加与2型糖尿病（T2DM）患者心脏功能的显着改善有关。这将为测试特定效果铺平道路
疟原虫的核糖体异质性和特化
20 世纪 30 至 50 年代，核糖体首次被发现。科学家们认识到核糖体是异质性的，因为他们注意到用电子显微镜观察到的颗粒大小和形状存在差异[4]。一个假说进一步发展了这一模型，该假说描述了每个核糖体如何包含翻译一种蛋白质所需的遗传信息[5]。然而，随着这个假说被推翻和忽视，核糖体异质性模型也被推翻。将外来噬菌体 RNA 引入大肠杆菌后，细菌核糖体会进行翻译，这一发现支持了人们不再依赖核糖体特化模型的观点[6]。科学界普遍认为，核糖体是非特化的机器，能将任何 mRNA 转化为蛋白质。研究方法和技术的进步使得人们能够对核糖体进行更细致的研究，更清楚地表明核糖体的核糖体蛋白质 (RP) 组成可能存在异质性。 RP 组成的差异可能是由于特定 RP 同源物在不同组织或器官中的表达所致，例如拟南芥增殖组织中的 RPS5A 和 RPS18A [ 7 ] 出现在果蝇 [ 8 ] 和小鼠 [ 9 ] 的性器官中，并且随着细胞的不断分化和发育 [ 10 ]。此外，在小鼠中，RP 同源物 RPL39L（核糖体大亚基 L39 样蛋白）掺入核糖体会通过改变多肽出口通道的大小和电荷来影响翻译速度 [ 11 ]，这有助于调节一组必需的雄性生殖细胞特异性蛋白质的折叠，而这些蛋白质是精子形成所必需的 [ 12 ]。在发育中的小鼠胚胎中，含有 RPL10A 的核糖体更倾向于经典 Wnt 信号通路成员的转录本，从而形成了一种特化，这对于发育过程中中胚层的正常产生至关重要 [ 13 ]。此外，虽然进化保守的核心 rRNA 在物种间保持高度保守，但人们认识到真核生物已经进化出包含扩展片段 (ES) 的 rRNA 序列。这些 ES 是从核心
PRKDC：检查点阻断免疫疗法的新生物标志物和药物靶点
摘要背景免疫检查点阻断可有效治疗各种恶性肿瘤。识别预测性生物标志物以协助患者选择免疫疗法已成为临床和研究环境中的优先事项。方法通过下一代测序识别对免疫疗法有反应的患者的突变。使用来自 Cancer Genome Atlas 的数据集分析了蛋白激酶、DNA 活化催化多肽 (PRKDC) 突变、突变负荷和微卫星不稳定性 (MSI) 之间的关系。通过进行体外研究和使用 34 名胃癌患者的组织样本验证了这些关系。CT26 动物模型用于评估 PRKDC 作为预测生物标志物的作用和 DNA-PK 抑制剂的疗效。结果从已发表的文献中，我们发现在肿瘤携带 PRKDC 突变的患者中，分别有 75%、53.8% 和 50% 的肺癌、黑色素瘤和肾细胞癌患者对免疫疗法有反应。这些突变大多是截短的，位于功能域或不稳定的PRKDC蛋白结构中。进一步分析表明，PRKDC突变与宫颈癌、结肠腺癌、头颈部鳞状细胞癌、肺腺癌、胃腺癌和子宫内膜癌中的高突变负荷显着相关。携带PRKDC突变的胃癌或结肠癌患者也与MSI-high状态高度相关。最后，我们发现敲除PRKDC或DNA-PK抑制剂（PRKDC编码DNA依赖性蛋白激酶的催化亚基）增强了抗程序性细胞死亡蛋白1途径单克隆抗体在CT26动物模型中的疗效。结论PRKDC不仅是一个预测生物标志物，也是免疫检查点抑制剂的药物靶点。