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DeepMalaria：人工智能驱动的强效抗疟药发现
由于耐药性的出现，抗疟药物的疗效正在下降。据报道，所有可用的抗疟药物，包括青蒿素，都出现了耐药性，因此对替代药物候选物的需求一直存在。传统的药物发现方法是对大型化合物库进行高通量筛选 (HTS) 以识别新药线索，这种方法耗时且资源密集。虽然虚拟计算机筛选是解决这个问题的一种方法，但模型的泛化并不理想。人工智能 (AI) 利用基于结构或基于配体的方法，在化学性质预测领域表现出高度准确的性能。利用现有数据，AI 将成为盲目搜索 HTS 或基于指纹的虚拟筛选的合适替代方案。AI 模型将学习数据中的模式并帮助有效地搜索命中化合物。在这项工作中，我们引入了 DeepMalaria，这是一种基于深度学习的过程，能够使用化合物的 SMILES 预测其抗恶性疟原虫抑制特性。基于图形的模型在葛兰素史克 (GSK) 数据集中的 13,446 种公开可用的抗疟原虫命中化合物上进行训练，这些化合物目前正用于寻找治疗疟疾的新型候选药物。我们通过预测大环化合物库中的命中化合物和已批准用于重新利用的药物来验证该模型。我们选择了大环化合物，因为这些配体结合结构在疟疾药物发现中尚未得到充分探索。该过程的计算机模拟流程还包括对内部独立数据集的额外验证，该数据集主要由天然产物化合物组成。利用从大型数据集进行的迁移学习来提高深度学习模型的性能。为了验证 DeepMalaria 生成的匹配结果，我们使用了常用的基于 SYBR Green I 荧光测定的表型筛选。DeepMalaria 能够检测到所有具有纳摩尔活性的化合物和 87.5% 的抑制率超过 50% 的化合物。进一步的实验揭示了这些化合物的作用机制，结果表明，其中一种热门化合物 DC-9237 不仅能抑制恶性疟原虫的所有有性阶段，而且是一种速效化合物，这使其成为进一步优化的有力候选者。
一个脚手架朝向有效和选择性NUAK1抑制剂
摘要：蛋白激酶NUAK1与各种生物学功能有关，包括细胞粘附，迁移和增殖。遗传降低NUAK1表达已显着显示在Tauopathy小鼠模型中降低了人TAU的总水平，从而将这种激酶确定为神经退行性疾病的潜在治疗靶点。在本文中，我们描述了脑渗透剂的NUAK1效力，激酶 - 选择性和药代动力学的适当性，但在123300上不可选择性CDK4/CDK4/CDK6/NUAK1抑制剂。通过脚手架优化方法，我们已经确定了不同的化学型，与123300相比，对CDK激酶的效力和选择性提高了NUAK1抑制作用。我们为这些化合物提供了ADME分析和体内药代动力学数据。关键字：nuak1，激酶选择性，adme属性，体内概要文件
HSA 更新海外发现含有强效成分的产品
卫生科学局 (HSA) 想向公众通报 2024 年 10 月海外监管机构发现并报告的产品含有不允许使用的强效成分，可能会引起副作用。提供此信息是为了提高人们对海外发现的此类产品的安全问题的认识，这些产品可能会影响当地居民。请参阅附件 A 和附件 B 了解产品清单和强效成分可能产生的副作用。
基于结构的设计活性位点定向、高效...
* 通讯作者：dgenebarrett@gmail.com (DGB) 和 zhang-zy@purdue.edu (Z.-YZ)；通讯作者：Zhong-Yin Zhang：普渡大学药物化学和分子药理学系及药物发现研究所，720 Clinic Drive，西拉斐特，印第安纳州 47907，美国；David G. Barrett：礼来公司礼来研究实验室，307 E Merrill St，印第安纳波利斯，印第安纳州 46225，美国。 π 现地址：RayzeBio, Inc., 5505 Morehouse Drive, Suite 300, San Diego, CA 92121, USA §现地址：Thermalin Inc., PO Box 80430, Stoneham, MA 02180-0005, USA 何荣军：美国礼来研究实验室，美国礼来公司，307 E Merrill St, Indianapolis, IN 46225, United States，印第安纳大学医学院生物化学与分子生物学系，635 Barnhill Drive, Indianapolis, IN 46202, United States 王继峰：美国印第安纳大学医学院生物化学与分子生物学系，635 Barnhill Drive, Indianapolis, IN 46202, United States 余志宏：美国普渡大学药物化学与分子药理学系和药物发现研究所，720 Clinic Drive, West拉斐特，印第安纳州 47907，美国 Julie S. Moyers：礼来公司礼来研究实验室，307 E Merrill St，印第安纳波利斯，印第安纳州 46225，美国 M. Dodson Michael：礼来公司礼来研究实验室，307 E Merrill St，印第安纳波利斯，印第安纳州 46225，美国 Timothy B. Durham：礼来公司礼来研究实验室，307 E Merrill St，印第安纳波利斯，印第安纳州 46225，美国 Jeff W Cramer：礼来公司礼来研究实验室，307 E Merrill St，印第安纳波利斯，印第安纳州 46225，美国 Yuewei Qian：礼来公司礼来研究实验室，307 E Merrill St，印第安纳波利斯，印第安纳州 46225，美国 Amy Lin：礼来公司礼来研究实验室307 E Merrill St，印第安纳波利斯，印第安纳州 46225，美国 Li Wu：普渡大学药物化学和分子药理学系和药物发现研究所，720 Clinic Drive，西拉斐特，印第安纳州 47907，美国 Nicholas Noinaj：普渡大学生物科学系，240 S. Martin Jischke Drive，西拉斐特，印第安纳州 47907，美国 作者贡献 RH、DGB 和 ZYZ 构思并设计了 LMW-PTP 抑制剂，RH 执行了化学合成。TBD 为 LMW-PTP 抑制剂的设计提供了建议。JW 和 ZHY 解决了带有抑制剂的 LMW-PTP 的结构。JSM、MDM、JWC、YQ、AL 设计并进行了体外和体内生物学工作。LW 表征了化合物的酶抑制参数。 NN 帮助完善了 LMW-PTP 结构，RH、DGB 和 ZYZ 负责整个项目，并在所有人的帮助下撰写了论文。所有作者都已批准了手稿的最终版本。
表征有效的paracaspase malt1抑制剂用于血液系统恶性肿瘤
在酶测定中测量了Schrodinger的MALT1抑制剂的效力。用于OCI-LY3和OCI-LY10细胞中的体外靶标参与测定法，通过使用MSD测定法（Messoscale discovery）测量了细胞裂解物中未溶解的BCL10的MALT1抑制剂24小时的浓度处理24小时。用于在OCI-LY3和OCI-LY10细胞中的细胞增殖测定法，用浓度的MALT1抑制剂处理96小时，然后用CellTiter-Glo分析（Promega）处理以测量细胞活力。
FHP01 DDX3X解旋酶抑制剂施加有效的抗...
1临床生理学研究所（IFC），国家研究委员会（CNR），意大利锡耶纳53100； lgrardini@ifc.cnr.it（L.G. ）; inzalaco@student.unisi.it（g.i。 ）; emperor@ifc.cnr.it（f.i。 ）; franci36@student.unisi.it（L.F.）2核心研究实验室（CRL），研究，预防和肿瘤网络研究所（ISPRO），意大利锡耶纳53100； calandro2@unisi.it 3锡耶纳大学医学生物技术系，意大利锡耶纳53100； boccuto2@student.unisi.it 4计算机与远程信息处理学院（IIT），国家研究委员会（CNR），意大利PISA 56124； romina.daurizio@iit.cnr.it 5兽医科学系，皮萨大学，意大利Pisa 56126； vincenzo.miragliotta@unipi.it 6 First Health Pharmaceutical B.V.，1098 XH阿姆斯特丹，荷兰； matteo @finfifsthealthpharma.com（M.A。 ）; Alessia@finfirSthealthpharma.com（A.T。） * corpsondence：mario.chiariello@cnr.it;电话 ： +39-057-723-1274†这些作者对本文做出了贡献。）; inzalaco@student.unisi.it（g.i。）; emperor@ifc.cnr.it（f.i。 ）; franci36@student.unisi.it（L.F.）2核心研究实验室（CRL），研究，预防和肿瘤网络研究所（ISPRO），意大利锡耶纳53100； calandro2@unisi.it 3锡耶纳大学医学生物技术系，意大利锡耶纳53100； boccuto2@student.unisi.it 4计算机与远程信息处理学院（IIT），国家研究委员会（CNR），意大利PISA 56124； romina.daurizio@iit.cnr.it 5兽医科学系，皮萨大学，意大利Pisa 56126； vincenzo.miragliotta@unipi.it 6 First Health Pharmaceutical B.V.，1098 XH阿姆斯特丹，荷兰； matteo @finfifsthealthpharma.com（M.A。 ）; Alessia@finfirSthealthpharma.com（A.T。） * corpsondence：mario.chiariello@cnr.it;电话 ： +39-057-723-1274†这些作者对本文做出了贡献。）; franci36@student.unisi.it（L.F.）2核心研究实验室（CRL），研究，预防和肿瘤网络研究所（ISPRO），意大利锡耶纳53100； calandro2@unisi.it 3锡耶纳大学医学生物技术系，意大利锡耶纳53100； boccuto2@student.unisi.it 4计算机与远程信息处理学院（IIT），国家研究委员会（CNR），意大利PISA 56124； romina.daurizio@iit.cnr.it 5兽医科学系，皮萨大学，意大利Pisa 56126； vincenzo.miragliotta@unipi.it 6 First Health Pharmaceutical B.V.，1098 XH阿姆斯特丹，荷兰； matteo @finfifsthealthpharma.com（M.A。）; Alessia@finfirSthealthpharma.com（A.T。） * corpsondence：mario.chiariello@cnr.it;电话： +39-057-723-1274†这些作者对本文做出了贡献。
抗肿瘤激酶抑制剂：一类新型强效抗...
溶组织内阿米巴是一种原生动物寄生虫，全球约有 5000 万人感染该病，每年约有 7 万人死亡。自 20 世纪 60 年代以来，人们已用甲硝唑成功治疗溶组织内阿米巴感染。但甲硝唑疗法也存在缺点，包括副作用、疗程长以及需要其他药物来预防囊肿介导的传播。溶组织内阿米巴拥有一个约 300-400 个成员的激酶组，其中一些成员此前已被研究作为开发杀阿米巴候选药物的潜在靶点。然而，尽管这些努力发现了新型强效的溶组织内阿米巴激酶抑制剂，但没有一种药物获得批准。在本研究中，我们采用了另一种方法，在体外测试了一组 12 种此前已获 FDA 批准的抗肿瘤激酶抑制剂对溶组织内阿米巴滋养体的作用。由此，我们鉴定出达沙替尼、博舒替尼和依鲁替尼在低微摩尔浓度下为杀阿米巴药物。接下来，我们利用最近开发的计算工具鉴定出另外 12 种药物，它们的人体蛋白质靶标特征与最初的三种药物相似。对这另外 12 种药物进行测试后，我们鉴定出普纳替尼、来那替尼和奥莫替尼具有很强的药效，EC 50 值在亚微摩尔范围内。研究发现，这六种药物杀死溶组织阿米巴原虫滋养体的速度与甲硝唑一样快。此外，还发现依鲁替尼可以杀死模型生物侵入阿米巴原虫的传染性囊肿阶段。因此，与目前治疗策略中使用的所有药物相比，依鲁替尼同时具有杀阿米巴和杀囊肿的特性。这些发现共同表明，抗肿瘤激酶抑制剂是一类非常有希望对抗这种广泛传播且破坏性极强的疾病的强效药物。
最先进的工具揭示了其中强大的药物靶点......
1 沙特阿拉伯达曼伊玛目阿卜杜勒拉赫曼·本·费萨尔大学研究与医学咨询研究所 (IRMC) 遗传研究系 2 沙特阿拉伯达曼伊玛目阿卜杜勒拉赫曼·本·费萨尔大学研究与医学咨询研究所 (IRMC) 流行病研究系 3 沙特阿拉伯达曼伊玛目阿卜杜勒拉赫曼·本·费萨尔大学护理学院护理基础系 4 沙特阿拉伯达曼伊玛目阿卜杜勒拉赫曼·本·费萨尔大学研究与医学咨询研究所 (IRMC) 临床药学研究系 5 沙特阿拉伯达曼伊玛目阿卜杜勒拉赫曼·本·费萨尔大学医学院生理学系 6 沙特阿拉伯达曼伊玛目阿卜杜勒拉赫曼·本·费萨尔大学研究与医学咨询研究所 (IRMC) 动物房单位 7 沙特阿拉伯达曼伊玛目阿卜杜勒拉赫曼·本·费萨尔大学应用医学科学学院神经科学技术系费萨尔大学，沙特阿拉伯朱拜勒
巨型牛蒡树乳汁中的牛蒡素是一种有效的抑制剂
SARS-CoV-2 (COVID-19) 是一种正链单链 RNA 病毒，属于冠状病毒家族，由于目前药物匮乏，其触角正在全球蔓延。这种疾病与咳嗽、发烧和呼吸窘迫有关，在全球范围内造成 15% 以上的死亡率。由于 Mpro/3CLpro 在病毒复制中起着至关重要的作用，最近被认为是药物设计的合适靶点。当前的研究重点是 Calotropin（来自巨型牛角椒乳汁的一种成分）对 SARS-CoV-2 中 Mpro 蛋白的抑制活性。迄今为止，还没有对该化合物针对 COVID-19 蛋白的 M pro 进行计算机模拟分析的工作。在本研究中，使用 Patchdock 工具进行了分子对接研究。蛋白质相互作用工具用于蛋白质相互作用。计算出的对接分数等参数表明 Calotropin 与 Mpro 蛋白有效结合。相互作用结果表明，M pro/Calotropin 复合物形成疏水相互作用。因此，Calotropin 可能是一种潜在的草药，可作为 COVID-19 M pro 抑制剂。然而，还需要进一步研究来探究其潜在的药用价值。