XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search Systempotently
发现醛酮还原酶 1C3 (AKR1C3) 降解剂
醛酮还原酶 1C3 (AKR1C3) 是一种在前列腺癌、血液系统恶性肿瘤和其他癌症中上调的蛋白质，它会导致增殖和化疗耐药性。雄激素受体剪接变体 7 (ARv7) 是 AR 受体最常见的突变，它导致去势抵抗性前列腺癌对临床雄激素受体信号抑制剂产生耐药性。AKR1C3 与 ARv7 相互作用促进稳定。我们在此报告了同类首创的 AKR1C3 蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 降解剂的发现。这种第一代降解剂有效降低了 22Rv1 前列腺癌细胞中的 AKR1C3 表达，半最大降解浓度 (DC 50) 为 52 nM。令人欣慰的是，观察到 ARv7 同时降解，DC 50 = 70 nM，同时 AKR1C3 同工型 AKR1C1 和 AKR1C2 降解程度较小。该化合物是一种非常有用的化学工具，也是前列腺癌干预的有前途的策略。
靶向 Beclin 1 的钉合肽干扰自噬可诱导线粒体应激并抑制胰腺癌细胞增殖
简单总结：长期以来，自噬被认为在包括 PDAC 在内的多种癌症中发挥促增殖和抗增殖作用。由于自噬抑制剂 CQ 在 PDAC 临床试验中未能显示出治疗效果，因此值得探索替代方法（即提高自噬活性）是否可以发挥抗肿瘤作用。我们的研究旨在评估 Beclin 1 靶向钉合肽是否可以通过扰乱已经升高的自噬过程在 PDAC 中发挥抗增殖作用。我们的研究首次报告了 Beclin 1 靶向钉合肽 Tat-SP4 通过过度自噬、增强的 EGFR 内溶酶体降解和显著的线粒体应激的综合作用有效抑制 PDAC 细胞的增殖。Tat-SP4 在 PDAC 细胞中诱导非凋亡性细胞死亡，这与 CQ 诱导的细胞凋亡形成鲜明对比。总之，Tat-SP4 对自噬过程的干扰可能成为 PDAC 的一种新治疗方法。
Hexagon Bio 完成 7730 万美元 B 轮融资，
Hexagon 联合创始人兼首席执行官 Maureen Hillenmeyer 博士表示：“在我们推进针对小分子药物发现的新平台的过程中，我们很高兴能够获得顶级投资者财团的持续支持和信任。真菌和细菌等微生物的代谢物经过数百万年的进化，能够有效抑制某些蛋白质，其中许多蛋白质与人类疾病有关。我们可以向大自然学习如何对抗疾病。从青霉素到他汀类药物再到各种肿瘤药物，微生物天然产物药物发现已经带来了多项突破。然而，传统的‘强力’药物发现过程限制了这一领域的真正潜力。我们相信基因组学是治疗许多人类疾病的关键，我们准备利用这些知识开发新型疗法。我们将计算、生物学和化学结合在一起，达到前所未有的规模。”
神经免疫性CGRP-ramp1轴1曲调皮肤自适应免疫对微生物群对单价XBB.1.5- ...
使用基于假病毒的中和测定法，我们证明了在XBB.1.5疫苗后测试的所有变体的中和显着增加（图1A）。几何平均中和ID 50滴度（GMT）至XBB.1.5在疫苗接种后两周增加了10倍以上（84至869）。重要的是，对BA.2.86的中和滴度以相似的幅度增强（81至862），表明XBB.1.5疫苗接种会引起能够中和BA.2.86的抗体。虽然野生型和BA.5仍然比XBB.1.5和BA.2.86更有效地中和，但无论是在XBB.1.5之前和之后，疫苗接种之前及之后，疫苗赋予这些历史变体的提升不太明显（2.4和3.7吨时，GMT在第14天的GMT增加了）（图14）（图1A）。结果，XBB.1.5疫苗（补充图2 A-B）也降低了中和野生型和Omicron变体XBB.1.5和BA.2.86之间的差异。
发现自组装小分子作为疫苗...
摘要：免疫增强剂，称为辅助，触发早期的先天免疫反应，以确保疫苗的强大和持久的适应性免疫反应产生。在这里，我们提出的研究利用了一个自组装的小分子库来开发新型疫苗佐剂。基于的基于细胞的筛选和随后的结构优化，导致发现了一个简单的，化学上可拖延的脱氧乙酸衍生物（分子6，也称为Cholicamide），其定义明确的纳米组装良好地引起了巨噬细胞和树突状细胞中的先天免疫反应。 功能和机械分析表明，类似病毒的组装被细胞内部吞没，并通过Toll样受体7（TLR7）刺激先天免疫反应，这是一种检测单链病毒RNA的内体TLR。 作为小鼠中的流感疫苗佐剂，分子6与临床使用的辅助药物一样有效。 此处描述的研究为一种新方法铺平了道路，以发现和设计针对包括新兴病毒在内的病原体的小分子佐剂。的基于细胞的筛选和随后的结构优化，导致发现了一个简单的，化学上可拖延的脱氧乙酸衍生物（分子6，也称为Cholicamide），其定义明确的纳米组装良好地引起了巨噬细胞和树突状细胞中的先天免疫反应。功能和机械分析表明，类似病毒的组装被细胞内部吞没，并通过Toll样受体7（TLR7）刺激先天免疫反应，这是一种检测单链病毒RNA的内体TLR。作为小鼠中的流感疫苗佐剂，分子6与临床使用的辅助药物一样有效。此处描述的研究为一种新方法铺平了道路，以发现和设计针对包括新兴病毒在内的病原体的小分子佐剂。
炔烃作为潜在弹头共价靶向 SARS-...
摘要：迫切需要改进治疗方法以更好地控制正在发生的 COVID-19 大流行。主要蛋白酶 M pro 在 SARS-CoV-2 复制中起着关键作用，因此成为抗病毒开发的一个有吸引力的靶点。我们寻求识别新型亲电弹头以有效共价抑制 M pro 。通过比较安装在普通支架上的一组弹头对 M pro 的功效，我们发现末端炔烃可以共价修饰 M pro 作为潜在弹头。我们的生化和 X 射线结构分析揭示了炔烃和 M pro 的催化半胱氨酸之间不可逆形成的乙烯基硫化物键。开发了基于炔烃抑制剂的可点击探针来测量目标参与、药物停留时间和脱靶效应。最好的含炔烃抑制剂在细胞感染模型中有效抑制了 SARS-CoV-2 感染。我们的研究结果凸显了炔烃作为潜在弹头的巨大潜力，可以靶向病毒及其他物质中的胱氨酸蛋白酶。■ 简介
改进的PDE6D抑制剂与西地那非结合以抑制KRAS突变癌细胞生长
摘要：提出了贩运伴侣PDE6D（或PDEδ）作为K-RAS的替代靶标，导致一系列阻断其前蛋白酶结合口袋的抑制剂的发展。这些抑制剂的溶解度低和可疑的脱靶效应，从而阻止了它们的临床发育。在这里，我们开发了一种高度可溶的纳摩尔PDE6D抑制剂（PDE6DI），Deltaflexin3，其具有最低的脱靶活性，与三种突出的参考化合物相比。deltaflexin3降低了RAS信号传导，并有选择地降低了KRAS突变体和PDE6D依赖性癌细胞的生长。我们进一步表明，pKG2介导的Ser181的磷酸化降低了与PDE6D结合的K-RAS。因此，Deltaflexin3与认可的PKG2激活剂西地那非结合使用，以更有效地抑制PDE6D/K-RAS结合，癌细胞增殖和微肿瘤生长。如前所述，RAS运输，信号传导和癌细胞增殖的抑制作用仍然适中。我们的结果表明将PDE6D重新评估为癌症中的K-Ras替代靶标。■简介
2021; 12(1): 270-280。doi: 10.7150/jca.50360 研究论文 Tephrosin 通过产生反应诱导人胰腺癌细胞凋亡
Tephrosin 是一种天然的鱼藤异黄酮类化合物，已被证明具有强大的抗癌活性。在本研究中，我们报道了 Tephrosin 对胰腺癌细胞的抗癌活性。Tephrosin 能有效抑制各种癌细胞系中的细胞活力，并促进 PANC-1 和 SW1990 胰腺癌细胞凋亡，这表现为 caspase-3/-9 和 PARP 的裂解增强。进一步的研究表明，tephrosin 增加了细胞内活性氧 (ROS) 的产生，并导致线粒体膜电位去极化，随后释放细胞色素 c。DNA 损伤还通过增加尾部 DNA 和 H2AX 的磷酸化来确定。细胞内 ROS 的产生似乎对 Tephrosin 的抗癌活性至关重要，ROS 清除剂减轻 ROS 的产生会削弱 Tephrosin 的凋亡作用。重要的是，在 PANC-1 异种移植裸鼠中，观察到 tephrosin 的强效抗肿瘤活性和低毒性。总之，这些结果表明 tephrosin 可以开发为治疗人类胰腺癌的潜在化疗药物。
SARS-COV-2 OMICRON XBB和BA的明显演变。 ...
SARS-COV-2的不断循环导致新型病毒sublineages的连续出现。在这里，我们隔离和表征xbb.1，xbb.1.5，xbb.1.9.1，xbb.1.16.1，eg.5.1.1，eg.5.1.1，eg.5.1.3，xbf，xbf，ba.2.86.1 and jn.1 and jn.1变体，repre- sept> 80％comprie-seding> 80％的循环变体1月2024.XBB子变量在尖峰中很少但复发突变，而BA.2.86.1和JN.1 Harbour> 30其他更改。这些变体在IGROV-1中复制，但在Vero E6中不再复制，并且不明显融合。他们有效地感染了鼻皮细胞，例如5.1.3表现出最高的功能。抗病毒药保持活跃。与BA.1相比，疫苗和BA.2感染个体的中和抗体（NAB）反应明显低，而变体之间没有重大差异。XBB突破性感染增强了针对XBB和BA.2.86变体的NAB反应。jn.1与BA.2.86.1相比，ACE2的较低属性和较高的免疫逃避特性。因此，尽管不同，但这些变体的进化轨迹结合了增加的效果和抗体逃避。
美国癌症协会的共价 BTK 抑制剂 docibrutinib (AS-1763)
据报道，最近获批的非共价 BTK 抑制剂吡托布替尼 (pirtobrutinib) 也存在其他类型的耐药突变。多西布替尼可有效抑制野生型和突变型 BTK，这强烈表明多西布替尼将成为治疗具有野生型和耐药突变 BTK 的 B 细胞恶性肿瘤患者的新治疗选择。Carna 正在推进多西布替尼作为下一代 BTK 抑制剂的开发。多西布替尼的 1b 期研究正在美国进行，剂量扩展部分的给药已于 2024 年 10 月开始。该研究的初步数据由 MD Anderson 白血病科的 Nitin Jain 教授（该研究负责人）于 2024 年 6 月在欧洲血液学协会 (EHA) 2024 混合大会上公布，数据显示，该药物在接受过包括共价 BTK 抑制剂和 BCL2 抑制剂在内的全身疗法治疗的 CLL 患者中具有良好的安全性和 PK 特征以及良好的疗效。联系人：企业规划 Carna Biosciences, Inc. 电话：+81-78-302-7075 https://www.carnabio.com/english/