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sgk1.1通过m依赖电流依赖和独立机制限制了癫痫持续状态后的脑损伤
癫痫是与状态癫痫症（SE）产生的明显脑损伤相关的神经系统疾病，包括神经变性，神经胶质性和异位神经发生。减少这些过程是一种有用的策略，可以改善最初侮辱后的恢复和改善负面结果。sgk1.1，血清和糖皮质激素调节的激酶1（SGK1）的神经元同工型（SGK1）已被证明会增加神经元的M-电流密度，从而降低兴奋性和防止癫痫发作。在这项研究中，我们使用了4-5个月大的男性转基因C57BL/6 J和FVB/NJ小鼠，其内源性启动子控制的激酶的组成型活性形式的生理水平接近。在这里我们表明，SGK1.1激活有效地降低了神经元死亡的水平（使用氟-jade C染色评估）和在高潮区域和皮层中的反应性神经胶质激活（由GFAP和IBA-1标记报告），即使在高含水率的情况下，Kainate诱导的72 H，在72 H中进行了72 h。这种神经保护作用不仅是通过M-电流激活而直接与通过TUNEL分析评估的凋亡水平降低以及通过海马蛋白提取物的Western印迹对BIM和BCL-X L的量化水平有关。我们的结果表明，这种新描述的SGK1.1激活的抗凋亡作用与细胞兴奋性的调节协同作用，从而显着减少与癫痫生成有关的区域中SE诱导的脑损伤。
419 rVCG-MECA 疫苗肌肉注射免疫...
人群：用 EPA 和 12-HEPE 处理健康人类捐献者的清洗血小板或富含血小板的血浆，以评估其抑制血小板活化的能力。用针对血管损伤止血反应不同步骤的激动剂刺激血小板。分析了血小板聚集、致密颗粒分泌、整合素 α IIb β 3 和 P-选择素的表面表达以及血凝块回缩。为了评估通过 G α s-GPCR 和蛋白激酶 A 活性的信号传导，在用 EPA 或 12-HEPE 处理后，通过蛋白质印迹检查血管扩张刺激磷蛋白 (VASP) 的磷酸化。结果/预期结果：EPA 和 12-HEPE 剂量依赖性地抑制胶原蛋白和凝血酶诱导的血小板聚集。此外，与 EPA 相比，12-HEPE 更能有效地减弱致密颗粒分泌和血小板活化标志物整合素 α IIb β 3 和 P-选择素的表面表达。用 EPA 处理的血浆延迟了凝血酶诱导的血凝块回缩，而 12-HEPE 没有影响。此外，用 12-HEPE 处理会增加 VASP 的磷酸化，表明它可以通过激活二十烷酸 G α s-GPCR 发出信号。讨论/意义：在这里，我们首次表明 EPA 通过其 12-LOX 代谢物 12-HEPE 直接抑制血小板活化。这些发现进一步深入了解了 EPA 的心脏保护作用的潜在机制。更好地了解当前的 PUFA 补充剂可以为心血管疾病的治疗和预防提供信息。
转运蛋白pffnt是必不可少的，可以在体内吸毒
血液阶段的抽象疟疾寄生虫表达单个跨膜转运蛋白，用于从细胞中释放糖酵解末端产物L-乳酸/H 1。该转移者是严格的微生物甲酸二硝酸盐转运蛋白（FNT）家族和新型的推定药物靶标的成员。小的，类似药物的FNT抑制剂有效地阻断乳酸转运并杀死培养基中恶性疟原虫的寄生虫。与抑制剂复合物中恶性疟原虫FNT（PFFNT）的蛋白质结构已得到解析，并确认其先前预测的结合位点及其作为基板类似物的作用方式。在这里，我们在遗传水平上研究了PFFNT靶标的突变可塑性和本质，并使用小鼠疟疾模型确定了其体内药物的性能。我们发现，除了先前鉴定的PFFNT G107S抗性突变外，在3 IC 50（50％抑制浓度）下选择寄生虫会引起两个影响抑制剂结合的新点突变：G21E和V196L。有条件的敲除和PFFNT基因的突变在血液阶段显示出重要性，而没有观察到性发育中的表型缺陷。pffnt抑制剂主要针对滋养体阶段，并在berghei和恶性疟原虫感染的小鼠中表现出很高的效力。它们的体内活性蛋白纤维与青霉酸盐相当，表现出强大的PFFNT抑制剂作为新型抗疟药的强大潜力。
新闻发布
关于多西布替尼 (AS-1763) 多西布替尼是一种高选择性、口服生物利用度、野生型和突变型 BTK 的非共价抑制剂，用于治疗 CLL 和其他 B 细胞恶性肿瘤。包括依鲁替尼在内的共价 BTK 抑制剂是 B 细胞恶性肿瘤患者的主要治疗选择。然而，据报道，由于 BTK 中 481 位半胱氨酸残基被丝氨酸取代（C481S - 2 -突变），患者在治疗期间会产生耐药性，从而降低共价 BTK 抑制剂的疗效。此外，据报道，最近批准的非共价 BTK 抑制剂吡托布替尼出现了其他类型的耐药突变。多西布替尼可有效抑制野生型和突变型 BTK，这强烈表明多西布替尼将成为治疗具有野生型和耐药突变的 B 细胞恶性肿瘤患者的新治疗选择。 Carna 正在推进多西他替尼作为下一代 BTK 抑制剂的开发。多西他替尼的 1b 期研究正在美国进行，剂量扩展部分的给药于 2024 年 10 月开始。这项研究的初步数据由 MD Anderson 白血病科的 Nitin Jain 教授（医学博士，领导这项研究）于 2024 年 6 月在欧洲血液学协会 (EHA) 2024 混合大会上公布，数据显示，该药物在接受过包括共价 BTK 抑制剂和 BCL2 抑制剂在内的全身疗法治疗的 CLL 患者中具有良好的安全性和 PK 特征以及有希望的疗效。联系人：企业规划 Carna Biosciences, Inc. 电话：+81-78-302-7075 https://www.carnabio.com/english/
TYRO3 敲低可抑制髓系白血病细胞的生长
摘要。背景/目的：TYRO3 是受体酪氨酸激酶 TAM 家族 (TYRO3、AXL 和 MERTK) 的成员。虽然已报道了激活的 AXL 和 MERTK 在白血病细胞生长中的作用，但 TYRO3 的影响尚未确定。因此，我们研究了 TYRO3 敲低对白血病细胞系生长的影响。材料和方法：本研究使用了三种表达 TYRO3 蛋白的人类白血病细胞系 (纯红细胞白血病衍生的 AA、OCI/AML2 和 K562)。为了诱导 TYRO3 敲低，使用电穿孔系统转染针对 TYRO3 的小干扰 RNA (siRNA)。通过比色测定评估细胞生长。通过免疫印迹检查各种信号蛋白的表达水平和激活。通过微阵列分析检查 TYRO3 敲低后综合基因表达的变化。结果：TYRO3 敲低抑制了所测试的白血病细胞系中的细胞生长。此外，敲低还抑制了 AA 细胞中的信号转导和转录激活因子 3 的磷酸化，以及 AA 和 OCI/AML2 细胞中的细胞外信号调节激酶 (ERK) 1/2；两者都是 TYRO3 信号传导的下游分子。TYRO3 敲低还抑制了所有细胞系中 survivin 的表达。TYRO3 敲低强烈抑制了 TYRO3 mRNA 表达，但没有抑制 AXL 和 MERTK 的表达。此外，TYRO3 敲低抑制了 ERK 下游分子细胞周期蛋白 D1 mRNA 的表达。结论：TYRO3 在白血病细胞生长中发挥作用，是白血病的潜在治疗靶点。
爱泼斯坦 - 巴尔病毒，维生素D和免疫反应
2型糖尿病（T2D）和肥胖症是影响全球数百万个人的普遍代谢性疾病。一种称为Tirzepatide治疗肥胖和T2D的新有效的治疗药物是GIP受体和GLP-1受体的双重激动剂。tirzepatide在临床上比GLP-1受体激动剂更有效，但原因尚未得到充分理解。tirzepatide比GLP-1受体更有效地刺激GIP受体。然而，尚未在E354（Wildtype）或Q354（E354Q）GIP受体变体上进行彻底研究Tirzepatide信号传导。E354Q变体与T2D和低体重指数的风险相关。为了更好地了解GIP受体信号传导，我们表征了两个GIP受体变体中内源性激动剂和Tirzepatide的活性。使用COS7细胞，我们检查了WildType和E354Q GIP受体信号传导，分析CAMP和IP 1的积累以及AKT，ERK1/2和CREB磷酸化。GIP（1-42）和GIP（1-30）NH 2在不包括CREB磷酸化的这些途径上显示出等值效应，其中GIP（1-30）NH 2在E354Q GIP受体上比GIP（1-42）更有效。tirzepatide在两个变体中都偏爱cAMP信号。这些发现表明Tirzepatide是一种偏向GαS信号的激动剂，并表明它同样激活了WildType和E354Q GIP受体变体。我们还观察到具有内源性肽的GIP受体变体的药理学之间的差异，这可能有助于解释表型的差异。这些发现有助于对GIP受体信号的全面理解，并将有助于开发打击T2D和肥胖症的疗法。
CAR T细胞 - 自身免疫性的新视野？
自从纳特里转弯以来，自身免疫性疾病的管理已大大改善，这在很大程度上是由于靶向生物疗法的出现。尽管如此，在大多数情况下，治疗仍然被认为是抑制疾病的和终生的。在本期刊中，Müller等人。描述了一系列15例全身自身免疫性患者，该患者单次输注CD19靶向的嵌合抗原受体（CAR）T细胞。1在15个月的中位随访（范围为4至29个）中，全部缓解或症状大大减轻，以及自身抗体的消失，并且全部脱离了免疫抑制和抗毒素药物，包括糖皮质激素在内。有毒作用是可以控制的，大多是温和的。靶向CD19抗原的 CAR T细胞在某些B细胞衍生的淋巴瘤和白血病的管理中提供了范式转移。 2这些自体T细胞在遗传上操纵以寻找其靶标，也有效地有毒。 在短期内，可以将治疗与细胞因子释放综合征和反向神经毒性作用相关。长期的不良反应可能包括B细胞性发育不全，低血糖纤维血症和感染。 b细胞也是自身免疫发病机理的核心，而靶向的靶向疗法（如rItuximab）已使用表达CD20的B细胞，用于治疗自身免疫性数年。 疾病的执行情况发生，但随后的耀斑是common。 最新的较新药物的试验表明，功效可能反映了B细胞范围的深度。 3Müller等。 无 -CAR T细胞在某些B细胞衍生的淋巴瘤和白血病的管理中提供了范式转移。2这些自体T细胞在遗传上操纵以寻找其靶标，也有效地有毒。在短期内，可以将治疗与细胞因子释放综合征和反向神经毒性作用相关。长期的不良反应可能包括B细胞性发育不全，低血糖纤维血症和感染。b细胞也是自身免疫发病机理的核心，而靶向的靶向疗法（如rItuximab）已使用表达CD20的B细胞，用于治疗自身免疫性数年。疾病的执行情况发生，但随后的耀斑是common。最新的较新药物的试验表明，功效可能反映了B细胞范围的深度。3Müller等。 无 -3Müller等。无 -在一系列异质系列患者中，在不受控制的环境中进行了这些观察，随访有限。
细胞内选择性5-羟色胺再摄取抑制剂
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIS）是针对患有重大疾病的个体的最常见的治疗方法。在SSRI结合5-羟色胺转运蛋白（SERT）之前或之后发生的治疗机制的理解很少，部分是因为在活细胞中SSRI的细胞和亚细胞药物性特性上不存在研究。我们使用针对质膜，细胞质或内质网（ER）的新的基于基于强度的药物感应荧光记者（ER）研究了依此所和氟西汀。我们还使用了细胞和磷脂膜内药物的化学检测。这些药物在神经元细胞质中达到平衡，并且ER的浓度与外部施加溶液的浓度大致相同，其中几个S（依然瓜）或200 - 300 s（氟西汀）的时间常数。同时，这些药物在脂质膜中积聚18倍（依然拉列型）或180倍（氟西汀），可能是由于更大的因素。两种药物都会在冲洗过程中迅速离开细胞质，管腔和膜。我们合成了两个SSRI的膜 - 覆盖季胺衍生物。基本衍生物在膜，细胞质和ER中大大排除。2.4 h。它们比SSRI（分别为依他丙啶或氟西汀衍生物）抑制SERT转运电流的六倍或11倍，可提供有用的有用的探针，以区分分室化的SSRI效应。2.4 h。它们比SSRI（分别为依他丙啶或氟西汀衍生物）抑制SERT转运电流的六倍或11倍，可提供有用的有用的探针，以区分分室化的SSRI效应。尽管我们的测量值比SSRI的治疗滞后滞后速度快，但这些数据表明，在治疗效应或抗抑郁药中断综合征中，细胞器或膜内的SSRI - SERT相互作用可能起着作用。
在可溶性间皮素的存在下具有对高间皮素表达细胞和活性的选择性的工程T细胞参与者
摘要间皮素（MSLN）是一个有吸引力的免疫肿瘤靶标，但是涉及MSLN靶向疗法的发展受到可溶性MSLN（SMSLN）的肿瘤脱落，target的抗肿瘤肿瘤，肿瘤外活性和免疫抑制性肿瘤微环境的阻碍。我们试图设计一种基于抗体的MSLN靶向T细胞参与者（αMSLN/αCD3），具有增强的能力，可以区分高MSLN表达MSLN的肿瘤与正常组织，并在SMSLN存在下活性。我们还单独研究了该分子（NM28-2746）的体内抗肿瘤功效，并与多功能检查点抑制剂/T细胞共激活器NM21-1480（αPD-L1/α4-1BB）结合使用。细胞毒性和由NM28-2746诱导的T细胞激活在外周血单核细胞的共培养中进行了研究，并且在包括可溶性MSLN的情况下表现出不同水平的MSLN表达。人类胰腺癌的异种移植模型用于研究单独的NM28-2746诱导的肿瘤生长的抑制和刺激T细胞浸润对肿瘤的刺激，并与NM21-1480结合使用。二价αMSLNT细胞参与者NM28-2746有效诱导了T细胞激活和T细胞介导的高表达细胞的T细胞介导的细胞毒性，但针对低表达MSLN的细胞的效力要低得多。NM28-2746的单价对应物具有较低的能力，可以区分高MSLN与低MSLN表达细胞的能力。在高浓度的SMSLN存在下，二价分子保留了这种判别能力。在异种移植模型中，NM28-2746表现出明显的肿瘤抑制活性，通过与NM21-1480的联合疗法可以显着增强。NM28-2746，单独或与NM21-1480结合使用，可能会克服先前针对MSLN靶向的免疫肿瘤药物的缺点，在SMSLN存在下表现出对高MSLN表达细胞活性的增强。
量子储层计算和极端学习机的机会
迄今为止，来自自体T细胞的两个嵌合抗原受体（CAR）-T细胞产物已获得美国食品药物管理局（FDA）的批准。由于制造过程昂贵且延长的制造程序，因此，逐案的自体T细胞产生设置在很大程度上被视为其大规模临床使用的关键限制原因。此外，活化的CAR-T细胞主要表达免疫检查点分子，包括CTLA4，PD1，LAG3，废除了CAR-T抗肿瘤活性。此外，CAR-T细胞疗法有效导致一些毒性，例如细胞因子释放综合征（CRS）。因此，具有较高抗肿瘤作用的通用同种异体T细胞的发展至关重要。因此，尤其是基因组编辑的技术，尤其是定期间隔短的短质体重复（CRISPR）-CAS9，目前正在用于建立具有对免疫细胞抑制分子的耐药性的“现成” CAR-T细胞。实际上，通过CRISPR-CAS9技术同时消融PD-1，T细胞受体α常数（TRAC或TCR）以及β-2微球蛋白（B2M）也可以支持具有对PD-L1的耐药性的通用CAR-T细胞的生产。。的确，β2M或TARC的消融会严重阻碍那些表达异源HLA-I分子的同种异体T细胞，从而使同种异体健康供体T细胞的CAR-T细胞产生具有较高持久性体内的CAR-T细胞。在此，我们将在肿瘤免疫疗法的背景下简要概述CAR-T细胞的应用。更重要的是，我们将讨论有关基因组编辑技术在制备可以有效抵抗肿瘤逃生的通用CAR-T细胞或细胞的应用的最新发现，并特别关注CRISPR-CAS9技术。