XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search Systempotently
新闻稿
Nijmegen, the Netherlands – 12 April 2023 – Byondis B.V., an independent, clinical-stage Dutch biopharmaceutical company creating precision medicines, today announced that Molecular Cancer Therapeutics (an American Association for Cancer Research journal) has published encouraging preclinical data on its investigational, next generation antibody-drug conjugate (ADC) BYON3521.文章“ ByON3521的临床前概况预测了有效且安全的C-MET抗体 - 毒剂结合物”，这表明ByON3521具有令人鼓舞的安全/功效窗口，并有可能在患者中获得临床利益。目前正在进行一项人类剂量升级研究，以确定最大耐受剂量和建议的扩展剂量（NCT05323045）。这项研究是在比利时，意大利，荷兰和英国的领先肿瘤学中心的患者中注册患者。来自体外和体内研究的数据表明，即使在低C-Met表达水平下，ByON3521也有效地杀死表达C-MET的肿瘤细胞。此外，非临床安全评估表明，BYON3521的耐受性良好，可以预测一个实质性的临床治疗窗口。“ C-MET/HGF途径是人类实体瘤中最失调的途径之一，通常与预后不良有关。” Byondis首席科学官Wim Dokter博士说。 “因此，能够使用该途径为患者提供临床益处将是额外的回报。” C-MET（也称为酪氨酸 - 蛋白激酶MET [间质上皮过渡]因子或HGFR [肝细胞生长因子受体]）是一种受体，在许多不同器官的上皮细胞表面表达。生长因子HGF与C-MET的结合导致正常的细胞分裂，生长和分化，对于新组织的产生，例如在胎儿的发育或生长或伤口修复过程中很重要。
iacs-010759，一种有效的缺乏糖酵解缺氧肿瘤细胞的抑制剂，通过独特的机制抑制线粒体呼吸复合物I
据报道，小分子IACS-010759通过干扰线粒体NADH-偶联氧化还原酶（复合物I）的功能，在没有表现出正常细胞中的细胞毒性毒性的情况下，通过干扰线粒体NADH-偶像毒素氧化还原酶（复杂I）的功能，可有效抑制糖酵解缺陷型低氧肿瘤细胞的增殖。考虑到复合物I的常规奎因酮位点抑制剂的显着细胞毒性，例如Piericidin和乙酰基蛋白家族，我们假设IACS-010759对复合物I对复合物I的作用机理与其他已知的Quinone位置内部构型的作用机理不同。为了测试这种可能性，我们在这里研究了IACS-010759的牛心脏sistmentocochondrial部位的机制。我们发现，IACS-010759与已知的奎因酮位点抑制剂一样，可以抑制ASP 160的Tosyl re-ner-aS a aSP 160中的化学修饰，位于49 kDA亚基中，位于先前提议的喹酮酮 - access通道内部的深处。与其他抑制剂相反，IACS-010759方向依赖性地抑制了前进和反向电子转移，并且没有抑制喹唑啉型抑制剂[125 I] AZQ与49-KDA subunit的N末端的结合。光咖啡蛋白标记实验表明，光反应性衍生物[125 I] IACS-010759-PD1与内存亚基ND1的中间结合，并且抑制与49-KDA或PSST亚基结合的抑制器无法抑制结合。我们得出的结论是，IACS-010759在复合物I中的结合位置与任何其他已知的酶抑制剂的结合位置不同。我们的发现以及先前研究的发现表明，与结构生物学研究提出的奎因酮Access通道模型相比，具有广泛不同化学特性的复杂I抑制剂的作用机理更为多样化。
CTLA4 阻断可消除 KEAP1/STK11 相关的对 PD-(L)1 抑制剂的耐药性
对于晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者，与单独使用 PD-(L)1 抑制剂治疗相比，使用 CTLA4 抑制剂和 PD-1 或 PD-L1 抑制剂（下称 PD-(L)1 抑制剂）的双重免疫检查点阻断 (ICB) 具有更高的抗肿瘤活性和免疫相关毒性。然而，目前还没有经过验证的生物标志物来确定哪些患者会受益于双重 ICB 1,2 。我们在这里表明，在随机 III 期 POSEIDON 试验中，当将 PD-L1 抑制剂 durvalumab 和 CTLA4 抑制剂 tremelimumab 的双重 ICB 添加到化疗中时，患有 STK11 和/或 KEAP1 肿瘤抑制基因突变的 NSCLC 患者可从临床受益，但不能从单独使用 durvalumab 中受益 3 。公正的基因筛选发现，这两种肿瘤抑制基因的缺失是导致 PD-(L)1 抑制耐药的独立驱动因素，并表明 Keap1 的缺失是双重 ICB 疗效的最强基因组预测因子——这一发现在几种 Kras 驱动的 NSCLC 小鼠模型中得到证实。在小鼠模型和患者中，KEAP1 和 STK11 的改变都与不良的肿瘤微环境有关，其特征是抑制性髓系细胞占优势、CD8 + 细胞毒性 T 细胞耗竭，但 CD4 + 效应亚群相对保留。双重 ICB 强效作用于 CD4 + 效应细胞，并将肿瘤髓系细胞区室重新编程为表达诱导型一氧化氮合酶 (iNOS) 的杀瘤表型，其与 CD4 + 和 CD8 + T 细胞一起发挥抗肿瘤功效。这些数据支持使用双重 ICB 化学免疫疗法来减轻患有 STK11 和/或 KEAP1 改变的 NSCLC 患者对 PD-(L)1 抑制的耐药性。
BH3 模拟药物与替莫唑胺、JQ1 和铁死亡诱导剂协同杀死多形性胶质母细胞瘤细胞
多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 是最常见且最具侵袭性的脑癌，由于恶性细胞对常规疗法具有固有的耐药性，治疗选择通常受到限制。我们研究了使用 BH3 模拟药物在人类 GBM 细胞系中触发程序性细胞死亡 (PCD) 的影响。我们证明，与使用替莫唑胺或溴结构域抑制剂 JQ1 的常规体外疗法相比，同时靶向促存活蛋白 BCL-XL 和 MCL-1 可更有效地杀死六种 GBM 细胞系。与单一药物治疗相比，在使用 TMZ 或 JQ1 联合 BCL-XL 抑制剂的双重治疗下，U251 和 SNB-19 细胞中观察到细胞杀伤力增强。这反映在 caspase-3 的大量裂解/活化以及 PARP1 的裂解（凋亡标志物）中。与使用 BCL-2 抑制剂 Venetoclax 和 BCL-XL 抑制剂的双重治疗相比，使用针对 BCL-XL 和 MCL-1 的 BH3 模拟物组合更容易杀死 U251 和 SNB-19 细胞。BAX 和 BAK（内在凋亡的基本执行者）的共同丧失使 U251 和 SNB-19 细胞对任何测试的药物组合都具有抗药性，表明凋亡是导致它们死亡的原因。在 GBM 的原位小鼠模型中，我们证明 BCL-XL 抑制剂 A1331852 可以渗透到大脑中，在肿瘤和健康大脑区域均检测到 A1331852。我们还研究了将铁死亡的小分子诱导剂 erastin 和 RSL3 与 BH3 模拟药物相结合的影响。我们发现 BCL-XL 或 MCL-1 抑制剂可与铁死亡诱导剂有效协同杀死 U251 细胞。总体而言，这些发现证明了双重靶向 GBM 中不同 PCD 信号通路的潜力，并可能指导 BCL-XL 抑制剂和铁死亡诱导剂与标准护理治疗的结合使用，以改善 GBM 疗法。
刺激和PD-L1封锁
在肿瘤浸润T细胞上的抽象共刺激4-1BB受体是克服对免疫检查点抑制剂的抗性的引人注目的靶标，但是肝脏毒性伴随着4-1BB激动剂mAb的初步临床研究。我们试图设计一种基于三抗的分子，该分子刺激肿瘤内4-1BB并阻止PD-L1/PD-1信号传导，而无需全身毒性，并且具有临床上有利的药代动力学。使用SCMatch3技术和人源化抗体单链可变片段对PD-L1、4-1BB和人血清白蛋白构建重组融合蛋白。使用单氨基酸取代进行了优化的寄生虫亲和力，从而设计了候选药物NM21-1480。多个体外实验评估了NM21-1480的药效学特性，而同步小鼠肿瘤模型评估了鼠类似物的抗肿瘤功效和安全性。GLP多剂量毒理学研究评估了其在非人类灵长类动物中的安全性。NM21-1480以类似于AVELUMAB的效力抑制了PD-L1/PD-1信号传导，并且仅在PD-L1存在下才能有效刺激4-1BB信号传导，同时表现出很大程度上与PD-L1密度无关的EC 50。NM21-1480在共同激活预刺激的T细胞和树突状细胞方面表现出很高的效力。在同步小鼠的异种移植模型中，NM21-1480诱导T细胞的肿瘤消退和肿瘤浸润，而不会引起全身T细胞激活。一项GLP毒理学研究表明，剂量高达140 mg/kg的肝脏毒性没有证据，非人类灵长类动物的药代动力学研究表明，在2周的人类中，血浆半衰期为半衰期。NM21-1480有可能通过共同激活肿瘤浸润的淋巴细胞而无需肝毒性来克服检查点的耐药性。
当前的药物生物技术
摘要：母乳（BRM）不仅是营养供应，而且还包含各种各样的细胞。据估计，人乳中多达6％的细胞具有间质干细胞的特征（MSC）。可用的数据还表明，这些细胞是多能的，并且能够自我更新和与其他单元的分化。在这篇综述中，我们比较了不同的特征，例如CD标记，分化能力和从人类母乳（HBR-MSC）与人骨髓（HBMSC），沃顿果冻（WJMSC）和人脂肪组织（HADMSC）的干细胞（HBR-MSC）（HBMSC）（HBMSC）（HBMSC）（HADMSC）进行了比较。文献综述表明，人类母乳衍生的干细胞专门表达一组细胞表面标记，包括CD14，CD31，CD45和CD86。重要的是，确定了一组CD13，CD29，CD44，CD44，CD105，CD106，CD146和CD166的标记物，在四个干细胞来源中很常见。WJM-SC，HBMSC，HADMSC和HBR-MSC有效地分化为中胚层，外胚层和内胚层细胞谱系。HBR-MSC在分化为神经干细胞，神经元，脂肪细胞，肝细胞，软骨细胞，骨髓细胞和心肌细胞的能力使这些细胞成为了再生药物中的干细胞来源，而从常用使用的bone bone Marrowsective conceptive则隔离了干细胞。，尽管自养母乳衍生的干细胞是哺乳期女性的可访问来源，但母乳可以被视为具有高分化潜力的干细胞来源，具有任何道德问题。
鉴定在神经纤维瘤病的球体药物组合筛选I类型I型相关的高级神经胶质瘤
神经纤维瘤病1型（NF1）患者会出现一系列良性和恶性肿瘤，其中恶性外周神经鞘肿瘤（MPNST）和高级神经胶质瘤（HGG）的预后令人沮丧。NF1患者中约有15–20％发生脑肿瘤，其中三分之一出现在视觉途径之外。这些非光途径胶质瘤更有可能发展为恶性肿瘤，尤其是在成年人中。尽管频率低，但高级神经胶质瘤对NF1患者的发病率有不良影响。尚未在NF1-Associ-ated HGG上进行体外药物组合筛查，从而阻碍了我们开发知情临床试验的能力。在这里，我们介绍了第一个体外药物组合筛选（单独使用21种化合物或与MEK或PI3K抑制剂结合使用），在唯一的人NF1患者衍生的HGG细胞系上，以及源自NF1-P53基因工程模型的三个小鼠神经胶质瘤细胞系上，散发出HGG。这些小鼠神经胶质瘤细胞系从未暴露于血清，随着球体的生长和与少突胶质细胞前体细胞（OPC）谱系相一致的表达标记。重要的是，即使HGG的原始单元仍然难以捉摸，它们也被认为是由OPC谱系引起的。我们在3D球体生长测定中评估了三种鼠神经胶质瘤细胞系的药物敏感性，这更准确地反映了体内药物敏感性。令人兴奋的是，我们确定了针对HDACS，BRD4，CHEK1，BMI-1，CDK1/2/5/9的六种化合物，以及在我们NF1相关的HGG中有效诱导细胞死亡的蛋白酶体。此外，这些抑制剂中的一些与MEK或PI3K抑制剂协同起作用。这项研究构成了对有希望的目标进行进一步临时评估的基础，最终希望将其转化为诊所。
新闻发布
INN 由 WHO 的 INN 专家委员会分配给药物物质，以确保通过唯一名称进行识别。今后，Carna 将在即将发布的出版物和公开声明中使用研究药物 AS-1763 的 INN。关于 AS-1763 (docirbrutinib) AS-1763 是一种高选择性、口服生物利用度、野生型和突变型 BTK 的非共价抑制剂，用于治疗 CLL 和其他 B 细胞恶性肿瘤。包括依鲁替尼在内的共价 BTK 抑制剂是 B 细胞恶性肿瘤患者的主要治疗选择。然而，据报道，由于 BTK 中 481 位半胱氨酸残基被丝氨酸取代（C481S - 2 -突变），患者在治疗期间产生耐药性，从而降低了共价 BTK 抑制剂的疗效。此外，据报道，最近批准的非共价 BTK 抑制剂吡托布替尼出现了其他类型的耐药突变。 AS-1763 可有效抑制野生型和突变型 BTK，这强烈表明 AS-1763 将成为治疗具有野生型和抗性突变的 B 细胞恶性肿瘤患者的新治疗选择。Carna 正在推进 AS-1763 作为下一代 BTK 抑制剂的开发。AS-1763 的 1b 期研究正在美国进行，剂量扩展部分的给药于 2024 年 10 月开始。该研究的初步数据由德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心白血病系医学博士 Nitin Jain 教授于 2024 年 6 月在欧洲血液学协会 (EHA) 2024 混合大会上公布，该研究负责人表示，该研究具有良好的安全性和 PK 特征以及有希望的疗效，适用于已接受过包括共价 BTK 抑制剂和 BCL2 抑制剂在内的全身疗法治疗的 CLL 患者。联系方式：企业规划部 Carna Biosciences, Inc. 电话：+81-78-302-7075 https://www.carnabio.com/english/
SIRT6 的药理激活可通过调节细胞代谢和蛋白质翻译来抑制头颈部和食道鳞状细胞癌的进展
Sirtuin 6 (SIRT6) 是一种 NAD+ 依赖性组蛋白去乙酰化酶，已证实可在多种癌症类型中发挥抑癌基因的作用，包括头颈部鳞状细胞癌和食道鳞状细胞癌 (HNSCC 和 ESCC)。然而，在 HNSCC 和 ESCC 中激活 SIRT6 的疗法的潜力仍未被探索。在这项工作中，我们研究了变构 SIRT6 激活剂 MDL-800 在体外和体内 HNSCC 和 ESCC 细胞系中的治疗潜力和作用机制。首先，我们表明 MDL-800 治疗通过抑制 HNSCC 和 ESCC 细胞系的增殖和迁移在体外表现出广泛的抗肿瘤活性。在细胞衍生的异种移植小鼠模型中，MDL-800 治疗有效延缓了两种癌症模型中的肿瘤生长。从机制上讲，我们利用全局 H3K9ac 乙酰化分析和蛋白质阵列证明 MDL-800 治疗可有效抑制葡萄糖代谢和蛋白质翻译，而这些是由 mTOR、E2F 相关 G1/S 转录、核糖体蛋白 S6 (S6) 和 4E-BP1 活性受阻引起的。这种 mTOR 抑制会诱导涉及 IGF-1R/INSR 激活的反馈回路，从而促使葡萄糖进入细胞。由于 PI3K/AKT 通路变得过度活跃，IGF1R 激活限制了 MDL-800 的抗肿瘤活性。使用 alpha 特异性 PI3K 抑制剂 (BYL719/Alpelisib) 阻止该反馈回路，当 MDL-800 和 BYL719 结合使用时可产生协同抗肿瘤作用。在体内，MDL-800 和 BYL719 的联合治疗可延长反应时间，即使在初始治疗后 30 天也观察到最小的进展。总体而言，我们的研究确定了 HNSCC 和 ESCC 中 SIRT6 激活的分子机制。我们的研究结果表明，SIRT6 激活剂可能具有治疗潜力，无论是单独使用还是与 PI3K 抑制相结合，都可以治疗 SIRT6 下调并作为肿瘤抑制因子的癌症。
兽医免疫学和免疫病理学
第八届国际兽医免疫学演讲室于2007年8月15日至19日在巴西欧罗假设举行。研讨会获得了来自30个国家 /地区的390名代表，并通过全面的计划涵盖了广泛的研究。在遗传学，内分泌学和营养的背景下，解决了家庭和野生动物的免疫系统，如何激活和调节的方式，如何激活和调节其对病原体和压力的防御功能以及繁殖的作用。兽医免疫学并不是一项努力，它仅在人类或小鼠模型中产生的知识中确立了兽医利益。从爱德华·詹纳（Edward Jenner）到路易斯·巴斯特（Louis Pasteur），再到雷·欧文（Ray Owen）和布鲁斯·格里克（Bruce Glick），首先是由家畜制造的，为免疫学上许多开创性的发现提供了背景，并继续对人类和动物健康产生持久的影响。比较免疫学是兽医免疫学的重要主题，它继续阐明免疫系统的进化。无脊椎动物和脊椎动物之间先天免疫系统组成部分的高水平保存强调了正在发现的界面，这些接口会影响先天反应确定适应性反应结果的能力。巴西J. Sharfstein的开幕式第八届Ivis演讲强调了这种保护。他介绍了Bradykinin是如何由Kinin Cascade产生的一种pro炎性肽和先天的危险信号，该信号有效地激活树突状细胞（DC）以生成Th1 pro纤维，指出了Bradylykinin作为疫苗辅助剂的作用。D.M. 美国，指出D.M.美国，指出兽医免疫学提供了许多有关免疫力的见解：有关GD T细胞的生理学和外周CD4+/CD8+双阳性T细胞的案例是有趣的差异，分别看到了反刍动物和猪与其他物种（Hein和Griebel，2003年）。对兽医兴趣物种的研究比小鼠提供了人类免疫学和传染病的研究，提供了更多相关或互补的模型。