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- AGMB-447是目前正在1期临床试验中吸入的肺限制ALK5抑制剂 -
安特卫普，比利时，2024年6月6日 - Agomab Therapeutics NV（“ Agomab”）今天宣布，它已从美国食品药品药品监督管理局（FDA）收到了AGMB-447的孤儿药物，其吸入的ALK5的小分子抑制剂是AGMB-447。Agomab正在评估AGMB-447作为特发性肺纤维化（IPF）的潜在治疗方法（NCT06181370）。FDA的孤儿药物名称计划旨在促进针对美国影响少于200,000人的罕见疾病的药物治疗。该指定为公司提供各种开发和商业福利，包括市场排他性和一系列经济激励措施，例如减免临床研究成本。“从FDA接收孤儿药物，为AGMB-447的行动机制提供了进一步的支持，有可能对IPF患者获得有意义的治疗益处。“随着我们正在进行的人类第一阶段1试验的进展，我们期待评估健康受试者和IPF患者的单一升剂剂量和对AGMB-447的多个上升剂量评估的数据。” AGMB-447是一种调查药物，不受任何监管机构的批准。尚未确定其功效和安全性。大约AGMB-447 AGMB-447是一种小分子肺限制性ALK5（或TGFβRI），用于治疗特发性肺纤维化（IPF）和其他纤维化呼吸道指示。结果，纤维化肺变硬，从而阻碍呼吸并减少血液中吸入氧气的吸收。IPF是一种破坏性的疾病，影响了美国100,000名IPF患者的特征是在肺部内积聚的纤维化，疤痕样组织的产生。即使没有一些药物治疗，没有肺移植，但诊断后的平均存活率也只有三到五年。TGFβ是IPF中纤维化的已知主要调节剂，初步临床数据支持针对途径。AGMB-447是专门设计的，可在血浆中的水解中快速代谢，可在肺中有效，安全地抑制ALK5，从而防止临床相关的全身性暴露。关于Agomab Agomab的通过调节纤维化指示中的纤维化和再生来实现疾病的修饰，例如纤维固化的克罗恩病和特发性肺纤维化。 我们通过针对生物学验证的途径来做到这一点，包括转化生长因子β和肝细胞生长因子 - 以及通过在器官限制的小分子和高亲和力抗体中应用专门的能力。 具有差异化的临床管道，包括几种纤维化疾病，端到端的研发能力，经过验证的BD轨道纪录和强大的投资者基础，Agomab正在建立一家领先的欧洲生物制药公司。通过调节纤维化指示中的纤维化和再生来实现疾病的修饰，例如纤维固化的克罗恩病和特发性肺纤维化。我们通过针对生物学验证的途径来做到这一点，包括转化生长因子β和肝细胞生长因子 - 以及通过在器官限制的小分子和高亲和力抗体中应用专门的能力。具有差异化的临床管道，包括几种纤维化疾病，端到端的研发能力，经过验证的BD轨道纪录和强大的投资者基础，Agomab正在建立一家领先的欧洲生物制药公司。
蓝图 - 米形 - eC-spectroval-ism.pdf
具有安全性的症状与安慰剂1-马萨诸塞州剑桥市相当于，2023年12月12日，PRNEWSWIRE / - 蓝ePrint药物公司（NASDAQ：BPMC）今天宣布，欧洲委员会已批准了Ayvakyt®（avapritinib）对成年患者的治疗，以征服成人的症状（Avakyt®）。控制有症状治疗。Ayvakyt是第一个也是唯一的批准的疗法，用于欧洲居住的ISM。全身肥大症（SM）是一种罕见的血液学疾病，可以导致一系列令人衰弱的症状，并对患者的生活质量产生重大影响。大多数SM患者患有ISM，欧盟中大约有40,000人与ISM居住。2,3* ayvakyt旨在瞄准该疾病的主要基础驱动因素，以有效，有选择性地靶向KIT D816V。“今天的批准是为ISM患者提供新的全球护理标准的重要一步，并建立在与SM社区多年的合作基础上。“在欧洲，ISM患者首次进行了批准的疗法，标志着这种疾病的新时代。“ Ayvakyt代表了一个重要的治疗方法，因为它批准了ISM患者的第一种药物，也是唯一旨在选择性地靶向该疾病主要遗传驱动因素的疗法。在先驱试验中，Ayvakyt在所有测得的ISM症状中显示出具有统计学意义且耐用的临床益处，具有良好的安全性。Ayvakyt是ISM和Advanced SM的首次批准的药物，我们的团队致力于将这种变革性疗法带给各种疾病的患者。” “淡淡的全身肥大症的特征是多个器官的症状负担重大，这可以深刻影响患者在相关患者中进行日常生活的活动，”大学医院医院医院RWTH AACHEN的血液学/肿瘤学系副主任Jens Panse说基于这些改变练习的数据，Ayvakyt有可能为居住在ISM的广泛患者提供治疗。”该批准遵循了人类使用委员会的积极意见（CHMP），并且该EC决定基于来自双盲，安慰剂对照的先驱试验的数据，这是ISM有史以来最大的研究。ayvakyt在初级和所有关键的次要终点（包括总体症状和肥大细胞负担的措施）中，在临床上有意义的改善与安慰剂相比。ayvakyt具有良好的安全性，据报道大多数不良事件（AE）为轻度（1级）。最常见的AE是冲洗，水肿，血液碱性磷酸盐和失眠增加。1“许多患有浅薄的全身性肥大症患者的人面临着不可预测和严重的症状，这大大损害了他们与家人，朋友和社区一起工作或度过美好时光的能力，” Italiana Mastocitosi（Asimas）Associazione Marcis帕特里西亚·马西斯（Patrizia Marcis）说。“今天的批准为ISM
使用基于结构的药物发现方法
摘要：我们使用了一种基于结构的药物发现方法来鉴定人二二氢烷脱氢酶（DHODH）的新型抑制剂，这是治疗癌症，自身免疫性和炎症性疾病的治疗靶标。在急性髓细胞性白血病的情况下，先前发现的Dhodh抑制剂尚未在此临床应用中取得成功。因此，对于可以用作当前护理标准的替代品的新抑制剂仍然非常需要。我们的目标是识别Dhodh的新型抑制剂。，我们在该项目的最早阶段实施了预滤步骤，以省略痛苦和违规者。在数据集中具有更高潜力的口服吸毒性的富集化合物。在Glide SP对接得分的指导下，我们发现了Chembridge Express-Pick库中20种结构独特的化合物，它们用IC 50抑制Dhodh，DhoDH值在91 nm和2.7μm之间，其中10种这些化合物中的10种化合物降低了Molm-13的Molm-13细胞稳定性，用IC 50降低了2.3和2.3和50.6μm。50.6μm。50.6μm。50.6μm。50.6μm.。在生化特征期间，Dhodh比已知的Dhodh抑制剂Teriflunomide（IC 50，Dhodh = 130 nm）更有效，并为未来的命中率优化工作提供了有希望的脚手架。化合物17（IC 50，Molm-13 =2.3μm）在降低MOLM-13细胞系的存活方面最为成功，与我们的其他命中相比。发现的化合物代表了新型Dhodh抑制剂开发和优化的出色起点。2这种分化障碍 - 在多种突变事件中达到顶点，使AML成为高度异质性疾病。■引言急性髓样白血病（AML）是一种毁灭性的癌症，可能影响任何年龄段，但最高的发病率是65岁以上的人。尽管在过去30年中进行了预后改善，但超过一半的年轻患者和约90％的老年患者仍死于这种疾病。1在健康的患者中，髓样细胞从自我更新祖细胞转变为以较低的增殖率的终极分化细胞，以限制细胞的寿命。AML的标志是这种正常成熟过程的破坏，该过程导致白血病细胞在增殖的未分化阶段停止。3在几乎所有AML病例中，都必须使用治疗范例的组合。即使采用涉及细胞毒性化学疗法的积极方法，实现持久的缓解也是一个挑战。4现有治疗范围取决于年龄的范围；通常为60岁以下的AML患者获得35-40％的治疗，但在60岁以上的成年人中，它仅为5-15％。5因此，需要新的治疗途径，具有新型的作用机理，从当前用作现有标准的护理机理。Sykes及其同事的先前工作确定二氢甲酸脱氢酶（Dhodh）是一种有吸引力的治疗
抗菌药物研发中的新靶点和新机制
对现有抗感染药物具有耐药性的感染的蔓延对人类健康构成了严重威胁。世卫组织预测，在不到 30 年的时间里，微生物耐药性将成为导致死亡的主要原因。然而，即将获批用于治疗的新型抗感染药物或目前正在开发的药物却很少。为了对抗耐药性微生物，发现和验证新靶点是非常必要的，只有具有新作用模式且能够摆脱现有耐药机制的创新药物才能成为有效的解决方案，以对抗耐药性感染的持续出现和蔓延。本期特刊共包含 11 篇完整的研究文章、简短通讯和评论，可让您一窥致力于微生物耐药性的药物化学研究的最新进展。在本文提出的主题中，细菌对现有抗生素的耐药性占了很大一部分，科学界正在努力寻找新的抗生素来克服细菌的耐药性。 Seyler 等人的论文重点关注了生物膜对耐药性感染的可能性 [ 1 ]。生物膜确实是控制耐药菌株的一个创新靶点。作者揭示了新的抗感染分子，它通过靶向调节氨酰-tRNA 合成酶和氨基酸代谢基因表达的 tRNA 依赖性调控 T 盒基因来抑制生物膜生长。通过计算机筛选鉴定出活性分子，并在体内进行验证，结果显示，它们对生物膜中金黄色葡萄球菌的生长抑制作用比万古霉素强 10 倍。此外，对于鉴定出的化合物，与庆大霉素和利福平联合使用时检测到了协同作用。选定的靶点和获得的结果强调了靶向作用于人类宿主中不存在但对细菌细胞生存必不可少的关键和特定细菌功能的重要性。 T-box 是一个独特的靶点，可用于开发针对致命性和耐药性革兰氏阳性病原体的小分子抗菌生物膜疗法。在论文中，Hennessen 等人讨论了氨基四环素（一种生物活性 NP 氯苯那敏的生物合成衍生物）克服已知细菌耐药机制的能力 [2]。氨基四环素是一种广谱抗菌药，可有效对抗 ESKAPE 组临床相关细菌。研究了这种非典型四环素逃避常见耐药机制（即外排过程）的能力，并针对大量耐多药 (MDR) 尿路致病临床分离株进行了验证。该分子是一种有希望开发成未来疗法的候选药物。Kavaliauskas 等人研究了金黄色葡萄球菌的抗菌素耐药性 [3]。作者讨论了一系列 5-硝基-2-噻吩甲醛衍生物。因此，对于最活跃的分子，预测了基于计算机结构的药理特性和毒性。在生物测定中，该化合物显著损害了金黄色葡萄球菌生物膜的完整性，显示出对多药耐药金黄色葡萄球菌的良好抗菌活性。所得结果表明，所鉴定的铅作为万古霉素耐药金黄色葡萄球菌 (VRSA) 靶向抗菌剂具有治疗潜力。
反恐趋势与分析 - 亚马逊 AWS
2022 年全球威胁评估概述 2021 年 8 月，塔利班重新掌权阿富汗，这一事态发展可能带来的破坏稳定的影响令人担忧。例如，中亚人担心“如果塔利班成功在世俗穆斯林占多数的中亚边境建立一个伊斯兰酋长国，可能会开创什么先例”。1 塔利班控制的阿富汗再次成为恐怖组织“重建强大外部攻击能力”的避风港，这是另一个担忧。然而，一年过去了，这种情况尚未实现。2 毫无疑问，塔利班保证“不会允许任何恐怖组织”利用阿富汗“对其他国家发动袭击”，3 但随着基地组织 (AQ) 头目艾曼·扎瓦希里 (Ayman al-Zawahiri) 于 8 月在喀布尔被美国无人机袭击身亡，这一保证听起来空洞无比。扎瓦希里一直住在一所据称由塔利班控制的房子里。4 尽管如此，塔利班控制的阿富汗目前还没有对地区和全球安全构成重大威胁，主要有三个原因。首先，2022 年，塔利班继续面临来自呼罗珊伊斯兰国 (ISK) 的重大国内挑战。后者的“袭击和宣传材料”继续“旨在从意识形态上使塔利班非法化”——ISK 将自己描绘成“仍居住在阿富汗的大量南亚和中亚圣战分子的替代圣战组织”。5 因此，塔利班不得不专注于“反 ISK 军事行动”，旨在“不让 ISK 壮大到”可能威胁其统治的程度。6 其次，扎瓦希里“一个被削弱的组织中一个毫无灵感的领导人”的死亡，进一步引发了人们对“基地组织中心”在“全球恐怖格局”中的未来问题的质疑。7 尽管如此，尽管基地组织“不再被视为全球圣战主义的先锋”，8 它仍然能够在一定程度上重建并“在中东和北非 (MENA) 地区的不同冲突领域获得领土立足点”。9 无论如何，很明显，基地组织“通过其在非洲的分支机构进行有力运作”，很难保持“在阿富汗-巴基斯坦地区的立足点”，尤其是因为美国继续对其开展反恐行动。10 需要注意的是，基地组织可能会对其全球分支机构保持“鼓舞人心的影响” 11 — 这一观点得到了美国最近的情报评估的支持。12 第三，值得注意的是，ISK 迄今为止似乎在行动上受到限制。16 与此同时，中东仍然是“一个亦敌亦友、竞争和冲突的地区”。可以肯定的是，ISK“在其宣传和袭击企图中多次提到中亚是目标”，这已成为该地区“令人担忧的根源”。13 尽管如此，西方最近的情报分析表明，ISK“在过去六个月中几乎没有增长”，似乎无法“控制任何领土”，而其努力“仅限于中亚和针对巴基斯坦和乌兹别克斯坦等国家的袭击”。14 2022 年尤其值得注意的是，有迹象表明，在美国撤出阿富汗后，中国将“成为圣战分子的下一个大目标”。15 鉴于最近 ISK 袭击的趋势及其反华宣传，“中国利益”现在正成为武装分子袭击的对象，这一点变得越来越明显。17 长期的以巴争端依然紧张，而以伊竞争恶化为“全面对抗”的危险仍然很高。与此同时，逊尼派沙特阿拉伯和什叶派伊朗之间的“根本意识形态和地缘政治差异”根本无法“指望轻易大幅消退”。18 2022 年，东南亚的威胁形势总体上是积极的，因为激进组织受到 COVID-19 大流行的严重影响，这“对旅行和群众集会施加了重大限制，并削弱了极端主义的资金基础”。19 在印度尼西亚，有效的反恐 (CT) 努力在很大程度上“在行动上摧毁了各种亲伊斯兰国网络”，而反复
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2022 年全球威胁评估概述 2021 年 8 月，塔利班重新掌权阿富汗，这一事态发展可能带来的破坏稳定的影响令人担忧。例如，中亚人担心“如果塔利班成功在世俗穆斯林占多数的中亚边境建立一个伊斯兰酋长国，可能会开创什么先例”。1 塔利班控制的阿富汗再次成为恐怖组织“重建强大外部攻击能力”的避风港，这是另一个担忧。然而，一年过去了，这种情况尚未实现。2 当然，塔利班保证“不会允许任何恐怖组织”利用阿富汗“对其他国家发动袭击”，3 但随着基地组织 (AQ) 头目艾曼·扎瓦希里 (Ayman al-Zawahiri) 8 月在喀布尔被美国无人机袭击身亡，这一保证听起来空洞无比。扎瓦希里一直住在一所据称由塔利班控制的房子里。4 话虽如此，塔利班控制的阿富汗目前还没有对地区和全球安全构成重大威胁，主要有三个原因。首先，2022 年，塔利班继续面临来自呼罗珊伊斯兰国 (ISK) 的重大国内挑战。后者的“袭击和宣传材料”继续“旨在从意识形态上使塔利班非法化”——ISK 将自己描绘成“仍居住在阿富汗的大量南亚和中亚圣战分子的替代圣战组织”。5 因此，塔利班不得不专注于“反 ISK 军事行动”，旨在“不让 ISK 壮大到”可能威胁其统治的程度。6 其次，扎瓦希里“一个被削弱的组织中一个毫无灵感的领导人”的死亡，进一步引发了人们对“基地组织中心”在“全球恐怖格局”中的未来问题的质疑。7 尽管如此，尽管基地组织“不再被视为全球圣战主义的先锋”，8 它仍然能够在一定程度上重建并“在中东和北非 (MENA) 地区的不同冲突领域获得领土立足点”。9 无论如何，很明显，基地组织“通过其在非洲的分支机构进行有力运作”，很难保持“在阿富汗-巴基斯坦地区的立足点”，尤其是因为美国继续对其开展反恐行动。10 需要注意的是，基地组织可能会对其全球分支机构保持“鼓舞人心的影响” 11 — 这一观点得到了美国最近的情报评估的支持。12 第三，值得注意的是，ISK 迄今为止似乎在行动上受到限制。16 与此同时，中东仍然是“一个亦敌亦友、竞争和冲突的地区”。可以肯定的是，ISK“在其宣传和袭击企图中多次提到中亚是目标”，这已成为该地区“令人担忧的根源”。13 尽管如此，西方最近的情报分析表明，ISK“在过去六个月中几乎没有增长”，似乎无法“控制任何领土”，而其努力“仅限于中亚和针对巴基斯坦和乌兹别克斯坦等国家的袭击”。14 2022 年尤其值得注意的是，有迹象表明，在美国撤出阿富汗后，中国将“成为圣战分子的下一个大目标”。15 鉴于最近 ISK 袭击的趋势及其反华宣传，“中国利益”现在正成为武装分子袭击的对象，这一点变得越来越明显。17 长期的以巴争端依然紧张，而以伊竞争恶化为“全面对抗”的危险仍然很高。与此同时，逊尼派沙特阿拉伯和什叶派伊朗之间的“根本意识形态和地缘政治差异”根本无法“指望轻易大幅消退”。18 2022 年，东南亚的威胁形势总体上是积极的，因为激进组织受到 COVID-19 大流行的严重影响，这“对旅行和群众集会施加了重大限制，并削弱了极端主义的资金基础”。19 在印度尼西亚，有效的反恐 (CT) 努力在很大程度上“在行动上摧毁了各种亲伊斯兰国网络”，而反复