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从临床前观察到临床
在致癌基因依赖的非小细胞肺癌 (NSCLC) 中识别出可操作靶点推动了以生物标志物为导向的策略，尤其是在晚期疾病中。尽管分子靶向疗法取得了不可否认的成功，但临床反应持续时间相对较短。虽然人们付出了巨大的努力，在基因层面上定义了肿瘤结构和克隆进化的复杂性，但人们对癌症在治疗过程中参与的表型适应的动态机制并没有给予同等的关注。在临床层面，EGFR 突变和 ALK 重排肿瘤的分子靶向治疗通常会导致上皮间质转化 (EMT) 和原始腺癌的组织学转化，而不会获得额外的遗传病变，从而限制了后续的治疗选择和患者结果。在这里，我们概述了目前对控制这种现象的遗传和非遗传分子回路的理解，并介绍了干扰肺癌细胞可塑性的当前策略和潜在的创新治疗方法。
DCC-3116 概述和临床前数据
本演示文稿可能包含基于我们当前对行业的期望、估计和预测以及管理层的信念和假设的前瞻性陈述。“预期”、“预计”、“打算”、“计划”、“相信”、“寻求”、“估计”、“可能”、“将”等词语及其变体或类似表达旨在识别前瞻性陈述。这些声明包括但不限于：我们对 DCC-3116 在患有突变型 RAS 或 RAF 癌症的患者中进行的 1 期研究的预期和时间安排、DCC-3116 1 期研究剂量递增阶段的初步数据、根据卫生当局的反馈，扩大 DCC-3116 研究以在非小细胞肺癌患者中添加与突变型 KRAS G12C 抑制剂联合治疗的队列、探索 DCC-3116 与多种其他靶向肿瘤药物的临床前联合用药、临床研究（包括状态、进展和结果）、临床数据读取时间安排、未来临床研究的规划工作、NDA/MAA（及同等）申请和潜在的其他批准、研究和发现工作（包括我们候选药物的潜力）、IND 申请、监管指定和计划、成功的时间和可能性、未来运营的管理计划和目标、估计的患者人数、我们药物和候选药物的市场机会以及业务指导，包括发现、临床和监管里程碑、现金指导和COVID-19，并且仅在准备本演讲时发言。此类陈述基于以下信息
GJB2-GT作为... 的临床前开发 sens-501常染色体隐性非... 的基因治疗
在世界上，人类严重或深刻的耳聋的估计患病率是1000名新生儿中的1个，遗传因素占了一半的病例。 GJB2的致病变异，编码连接蛋白26的基因，涉及50％的先天性耳聋，主要与常染色体隐性遗传性非伴有伴有伴有dfnb1a有关。 在耳蜗中，GJB2在感官上皮，纤维细胞，基底和中间细胞的血管毛血管的辅助细胞（SC）中主要表达，但在感觉毛细胞中却没有。 据推测，CX26对于钾的回收至关重要，这对于感觉毛细胞的正确功能至关重要，但是体内研究还表明CX26缺乏会导致耳蜗发育障碍。 基因疗法是一种有前途的聋哑形式的有前途的治疗策略，并且正在为此目的而开发与腺相关的载体（AAV）（AAVS）。 在这里，我们开发了GJB2-GT，这是DNFB1A的腺相关病毒（AAV）载体（AAV）载体，可在小鼠和非人类灵长类动物中均提供GJB2表达内耳gjb2表达细胞的广泛覆盖范围。 gjb2-gt通过圆形窗口（RW）传递到先天性聋哑的GJB2突变小鼠耳朵中。 对条件GJB2的gjb2-GT对有条件的小鼠内耳的注射会导致听力阈值在注射后3周以剂量依赖的方式改善。 对持续的队列，剂量反应实验，早期生物分布和毒理学研究的功效正在研究中。 并行，使用人类使用的手术和装置将GJB2-GT用于非人类灵长类动物（NHP）。在世界上，人类严重或深刻的耳聋的估计患病率是1000名新生儿中的1个，遗传因素占了一半的病例。GJB2的致病变异，编码连接蛋白26的基因，涉及50％的先天性耳聋，主要与常染色体隐性遗传性非伴有伴有伴有dfnb1a有关。在耳蜗中，GJB2在感官上皮，纤维细胞，基底和中间细胞的血管毛血管的辅助细胞（SC）中主要表达，但在感觉毛细胞中却没有。据推测，CX26对于钾的回收至关重要，这对于感觉毛细胞的正确功能至关重要，但是体内研究还表明CX26缺乏会导致耳蜗发育障碍。基因疗法是一种有前途的聋哑形式的有前途的治疗策略，并且正在为此目的而开发与腺相关的载体（AAV）（AAVS）。在这里，我们开发了GJB2-GT，这是DNFB1A的腺相关病毒（AAV）载体（AAV）载体，可在小鼠和非人类灵长类动物中均提供GJB2表达内耳gjb2表达细胞的广泛覆盖范围。gjb2-gt通过圆形窗口（RW）传递到先天性聋哑的GJB2突变小鼠耳朵中。对条件GJB2的gjb2-GT对有条件的小鼠内耳的注射会导致听力阈值在注射后3周以剂量依赖的方式改善。对持续的队列，剂量反应实验，早期生物分布和毒理学研究的功效正在研究中。并行，使用人类使用的手术和装置将GJB2-GT用于非人类灵长类动物（NHP）。在这两种物种中均进行了GJB2-GT研究的早期耐受性和生物分布。 手术后三周，ABR测量和DPOAE振幅保留在NHP的正常听力阈值范围内，表明GJB2-GT耐受性良好。 分析了注射的内耳的整个安装和冷冻切片，以评估AAV的偏向主义。 对于这两种产品，绝大多数自然表达GJB2的SC，包括大上皮脊细胞，侧皮脊细胞，边界细胞，圆锥细胞，柱状细胞，侧壁的纤维细胞，侧壁和螺旋状肢体的纤维细胞沿着负轴轴线进行传播。 在内毛细胞中未发现转导。 GJB2-GT允许有效，安全地靶向自然表达GJB2在耳蜗中的细胞，并具有与人类治疗干预兼容的水平。 这些数据支持GJB2-GT开发，并构成了我们未来的临床试验迈出的重大步骤，以恢复DFNB1A患者的生理听力。在这两种物种中均进行了GJB2-GT研究的早期耐受性和生物分布。手术后三周，ABR测量和DPOAE振幅保留在NHP的正常听力阈值范围内，表明GJB2-GT耐受性良好。分析了注射的内耳的整个安装和冷冻切片，以评估AAV的偏向主义。对于这两种产品，绝大多数自然表达GJB2的SC，包括大上皮脊细胞，侧皮脊细胞，边界细胞，圆锥细胞，柱状细胞，侧壁的纤维细胞，侧壁和螺旋状肢体的纤维细胞沿着负轴轴线进行传播。在内毛细胞中未发现转导。GJB2-GT允许有效，安全地靶向自然表达GJB2在耳蜗中的细胞，并具有与人类治疗干预兼容的水平。这些数据支持GJB2-GT开发，并构成了我们未来的临床试验迈出的重大步骤，以恢复DFNB1A患者的生理听力。
MGC018的临床前开发，Duocarmycin- ...
B7-H3，也称为CD276，是B7免疫调节蛋白家族的成员。B7-H3在许多固体癌症上过表达，包括前列腺癌，肾细胞癌，黑色素瘤，头颈部鳞状细胞癌，非小细胞肺癌和乳腺癌。B7-H3的过表达与疾病的严重程度，复发风险和生存率降低有关。 在本文中，我们报告了MGC018的临床前开发，这是一种针对B7-H3的抗体 - 药物结合物。 MGC018由可切合的连接器 - 杜卡林有效载荷，Valine-Citrulline- seco duocarmycin hydroxybenzamide azaindole（vc- seco-duba）组成药物与抗体比为〜2.7。 MGC018对B7-H3阳性人肿瘤细胞系表现出细胞毒性，当与B7-H3阳性肿瘤细胞共培养时，旁观者杀死靶阴性肿瘤细胞。 MGC018在乳腺癌，卵巢癌和肺癌以及黑色素瘤的临床前肿瘤模型中显示出有效的抗肿瘤活性。 此外，观察到抗肿瘤活性朝着患者衍生的异种移植物模型，前列腺，头颈癌显示出B7-H3的异质表达。 重要的是，MGC018反复给药后，MGC018在cynomolgus猴子中表现出良好的药代动力学和安全性。B7-H3的过表达与疾病的严重程度，复发风险和生存率降低有关。在本文中，我们报告了MGC018的临床前开发，这是一种针对B7-H3的抗体 - 药物结合物。MGC018由可切合的连接器 - 杜卡林有效载荷，Valine-Citrulline- seco duocarmycin hydroxybenzamide azaindole（vc- seco-duba）组成药物与抗体比为〜2.7。MGC018对B7-H3阳性人肿瘤细胞系表现出细胞毒性，当与B7-H3阳性肿瘤细胞共培养时，旁观者杀死靶阴性肿瘤细胞。MGC018在乳腺癌，卵巢癌和肺癌以及黑色素瘤的临床前肿瘤模型中显示出有效的抗肿瘤活性。此外，观察到抗肿瘤活性朝着患者衍生的异种移植物模型，前列腺，头颈癌显示出B7-H3的异质表达。重要的是，MGC018反复给药后，MGC018在cynomolgus猴子中表现出良好的药代动力学和安全性。用MGC018观察到的抗肿瘤活性以及正面安全性提供了潜在有利的治疗指数的证据，并支持MGC018的持续开发用于治疗固体癌症。
癌症治疗学的临床前评估
在早期药物发现中，治疗候选者通常受到一系列体外筛查，以鉴定细胞水平上的活性，而无需使用动物受试者。与当前疗法相比，测试药物在体外（针对细胞系和原代细胞筛查）的毒性潜力提供了效力和特异性的指示，但最终需要在动物模型中测试最有前途的药物，这些药物具有尽可能预测的人类状况。动物模型使我们能够确定身体和/或肿瘤如何吸收潜在药物，观察到任何有益作用，以及/何时停止变得有益以及需要什么干预措施。这意味着我们可以确定适当的剂量路线并优化给予治疗的时间表。然后，我们可以分析预期的药物与该疾病相关的影响的成功。最频繁，最有特征的模型是啮齿动物中的模型，相对于当前的护理药物标准，可以证明一定程度的功效。他们还强调了那些无效或具有严重副作用的药物（过滤了这些潜在药物，几乎没有益处或限制副作用尽早，尽可能准确）。
独特的临床前和监管包
关于Cynbiose Cynbiose是一种主要的临床前CRO，专门使用非人类灵长类动物模型来研究人类疾病。侧重于转化研究，Cynbiose提供了全面的服务，包括模型开发，药理学研究和监管支持，以推动药物发现和开发。有关更多信息，请访问www.cynbiose.com。是一个领先的研究组织，致力于理解和治疗神经退行性疾病。通过创新的研究和药物开发，MOTAC神经科学旨在为患有帕金森氏病和阿尔茨海默氏病等疾病的患者带来有效的疗法。有关更多信息，请访问www.motacneuroscience.com。媒体联系人：cynbiose：erwan corcuff cbo erwan.corcuff@cynbiose.com +33 6 08 41 21 86用于Motac Neuroscience：Leslie Largeais社区经理Leslie.Largeais@motac@motac@motac@motac.com +33 533 51 48 63 51 48 63
Krabbe病的临床前研究 比较阿尔茨海默氏病中脑脊液，血浆和神经成像生物标志物 的打孔CD3患者的事后分析 下一代微流体学：实现实验室-A 的承诺 结合IVU + OCT数据，生物力学模型和机器学习方法，用于精确冠状动脉斑块形态定量和帽厚度以及应力/应变指数预测 在编码转录因子的基因中引起疾病的突变，对光感受器发育至关重要 离子通道调节肠道免疫 无尿细胞的DNA多仪检测MRD并预测膀胱癌患者的存活 1型糖尿病儿童糖尿病性酮症酸中毒后的认知功能 通过美国食品和药物管理局美国医学毒理学学院COVID-19毒物药物毒理学项目 数字共享@贝克尔 - 华盛顿大学 NRAS突变物黑色素瘤中对免疫检查点抑制剂治疗的客观反应：系统评价和荟萃分析 神经网络预测用体外膜氧合治疗的小儿患者的射线照相脑损伤 针对AML和ALL -Digital Commons@Becker 以CXCR4为目标 tert，CNS恶性肿瘤的启动子
Krabbe病（KD）是由GALC基因突变引起的溶酶体储存疾病（LSD）。有50多种单遗传LSD，在很大程度上阻碍了儿童的正常发育，并且经常导致过早死亡。目前尚无LSD的治疗方法，可用的治疗通常不足，表演短，并且并非没有合并症或长期副作用。过去30年中，我们对LSD病理学以及治疗方案的理解取得了重大进步。最近根据这些进展开始了两项基于基因治疗的临床试验，NCT04693598和NCT04771416。本评论将讨论我们对KD的了解如何到达今天的位置，重点关注临床研究，以及发现的内容如何证明对其他LSD的治疗有益。
世卫组织-鼠疫疫苗的临床前开发和...
图。rAd5-YFV 疫苗与 rYFV 组合（Combo YFV）可为具有预先存在的腺病毒免疫力的 NHP 提供保护，使其免受致命的 CO92 气溶胶攻击。为了诱导预先存在的腺病毒免疫力，将 5 x 10 10 个 Ad5-Empty 病毒颗粒（vp）注射到 NHP 的股四头肌中（第 0 天）。在第 30 天，这些 NHP 用 1 x 10 11 vp 的 rAd5-YFV（气溶胶雾）进行免疫，然后在第 42 天通过肌肉注射途径注射 50 µg rYFV 加强剂（在明矾佐剂中以 1:1 的比例乳化）。仅接受盐水的动物作为对照。在第 85 天，通过气溶胶途径用 CO92 对 NHP 进行攻击，Dp（呈现剂量）范围为 1.32 至 8.08 x 10 7 CFU，并绘制了存活百分比。
mRNA-1345的设计和临床前评估...
呼吸道合胞病毒（RSV）是幼儿和老年人下呼吸道疾病的重要原因。我们设计了一种优化的密码子MRNA疫苗mRNA-1345，该密码子编码在预输（PERF）构象中稳定的RSV F-糖蛋白，并在细胞质尾部缺失。mRNA-1345蛋白表达在体外与以前的基于mRNA的RSV疫苗候选物相比临床评估。在啮齿动物模型中，mRNA-1345诱导了强大的中和抗体反应，T辅助1偏置的细胞反应，并证明了针对RSV挑战的剂量依赖性保护，没有呼吸疾病增强的证据。这些发现强调了mRNA-1345作为有效的RSV疫苗的潜力，并通过临床数据证实了mRNA-1345在老年人中的功效。
临床前研究的贡献和前景
癌症和心血管疾病是全球死亡和发病的主要原因。令人惊讶的是，癌症患者的心血管疾病比普通人群更常见、更严重，发病率不断上升。在这种情况下，考虑治疗的抗癌效果以及可能引起的毁灭性心脏并发症至关重要。肿瘤心脏病学已成为一个有前途的医学和科学领域，从不同角度解决这些问题。有趣的是，纳米医学似乎在降低抗癌药物的心脏毒性、维持甚至增强其疗效方面具有巨大的前景。几项研究表明了纳米载体的益处，尽管在考虑肿瘤心脏病学概念时存在一些缺陷。在此，我们讨论了如何将临床前研究设计得尽可能接近临床方案，同时考虑到所用动物模型和实验方案固有的各种参数。动物的性别和年龄、肿瘤的大小和位置、所施用纳米制剂的剂量以及治疗的短期和长期效果都是重要方面。我们还讨论了非侵入性成像技术提供的视角，以同时评估治疗的抗癌效果及其对心脏的潜在影响。总体目标是通过高质量的临床前研究来重现临床情况，从而加速纳米制剂的开发和验证。