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评论文章：乳腺癌临床前模型
在临床试验之前，将创新的乳腺癌治疗从长凳转换为床一侧的重要障碍是在临床前的环境中证明了功效，因为乳腺癌的异质性在实验室中复制可能具有挑战性。大量潜在药物尚未进行临床试验，因为临床前模型不足地复制了各种肿瘤微环境的复杂性。conse-乳腺癌模型的种类繁多，并且模型的选择经常取决于提出的特定查询。本综述旨在概述现有的乳腺癌模型，在创新的药物发现的背景下高度照亮其优势，局限性和挑战，从而提供可能对未来翻译研究有利的见解。常规单层培养物对于阐明不同的乳腺癌类型及其行为至关重要，在充分复制肿瘤环境中存在局限性。3D模型（例如患者衍生的异种移植物，细胞衍生的异种移植物和遗传工程模型）通过维持肿瘤微环境和细胞异质性，提供了更好的见解。与乳房上皮细胞相比，可以进一步增强结果，这是通过研究健康乳腺细胞和癌细胞之间的差异来确定早期阶段的阴性对照。虽然MCF-7，MDA-MB-231等细胞系在体外模型中很有用，但它们表现出可能会影响药物反应随着时间的时间的遗传变异。因此，本综述得出的结论是，不同的临床前模型具有相关的好处和陷阱。此外，动物模型，尤其是啮齿动物，由于其生物学与人类的生物学相似性和遗传修饰的相对易于性，因此在乳腺癌研究中发挥了作用，但是见证了肿瘤的发生较低。因此，可以通过在遗传水平上改变基因表达来创建特定的临床前模型，或者可以根据特定的实验需求选择，这将使临床前发现成功地转化为临床试验。关键词：乳腺癌，乳腺癌类型，临床前模型，女性健康，三重阴性乳腺癌
2023临床和临床前发育中的抗菌剂
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与IRF2BPL基因变异的新型人类神经发育和神经退行性疾病 - 机械和治疗途径
确定新型的治疗方法，该方法利用了特定的肿瘤脆弱性。与成年癌症相比，通常表现出一生中积累的大量突变，小儿肿瘤通常在组织范围内的发育窗口中出现 - 特定方式 - 通常只有很少的突变驱动因素和低突变负担（4）。小儿实体瘤中的一个共同特征是融合癌蛋白的存在，由于染色体畸变而出现了（5）。此外，在某些儿科实体瘤中频繁进行肉体内和外肿瘤性癌基因的扩增，例如在神经母细胞瘤中，在神经母细胞瘤中，经常在ECDNA上发生myCN扩增，这是对不良预后的预测因子（6-10）。基因扩增和融合癌蛋白都难以直接治疗，尤其是在影响转录因子时，这阻碍了这些肿瘤实体中选择性疗法的发展。基因组不稳定性是癌细胞的标志（11），最近已证明它在治疗上可起作用（12）。癌细胞中的极端增殖率部分由融合型癌蛋白和癌基因扩增引起，可能会导致所谓的复制应力的DNA延迟或误差（13-15）。响应受损的DNA，细胞具有复杂的机制来识别和修复病变，同时确保细胞周期停止，称为DNA损伤响应（DDR）。DDR主要由三种激酶调节：共济失调突变（ATM），共济失调telangiectasia-和rad3相关（ATR）以及DNA依赖性蛋白激酶催化亚基（DNA-PKC; ref。16）。即使它们具有相似的蛋白质序列，并且它们的靶标重叠，但它们对它们对不同刺激的反应也被广泛接受（17）。尽管ATM和DNA-PKC在双链断裂后大部分被激活，但ATR主要响应复制应力与与DNA相关的DNA损伤，这通常涉及单链DNA中间体（18、19）。由于ATR响应于复制应力而被激活，因此有人提出，癌症比非转化的细胞更强烈地依赖于ATR来耐受高水平的复制应力（20，21）。这些发现激发了测试ATR抑制剂作为癌症治疗选择的兴趣，尤其是在具有较高复制应激的肿瘤中。一些预测的生物标志物
高强度神经传导阻滞的临床前小鼠模型的比较研究
基于纳米粒子的新疗法在高级别胶质瘤 (HGG) 中的临床转化仍然非常少。部分原因是缺乏合适的临床前小鼠模型，无法复制复发性 HGG (rHGG) 的复杂特征，即血脑屏障 (BBB) 的异质结构和功能特征。本研究的目的是将 rHGG 的肿瘤 BBB 特征与两种不同的 HGG 小鼠模型（普遍使用的 U87 细胞系异种移植模型和患者衍生的细胞系 WK1 异种移植模型）进行比较，以评估它们是否适合纳米医学研究。方法：使用结构 MRI 评估完全发育肿瘤的小鼠模型中 BBB 开放的程度，并使用动态对比增强 MRI 获取对比增强肿瘤中 BBB 通透性的值。使用 H&E 和免疫荧光染色来验证体内成像研究的结果。结果：U87 模型中对比增强肿瘤中 BBB 破坏程度和通透性明显高于 rHGG。WK1 模型中的这些值与 rHGG 相似。U87 模型不具有浸润性，具有完全异常和渗漏的血管系统，并且不是神经胶质来源。WK1 模型浸润到非肿瘤性脑实质中，它既有完整的 BBB 区域，也有渗漏的 BBB 区域和神经胶质来源残留区域。结论：与 U87 小鼠模型相比，WK1 小鼠模型更准确地再现了 rHGG 患者的 BBB 破坏程度、BBB 通透性水平和组织病理学特征，因此是用于对新兴的基于纳米颗粒的 HGG 疗法进行临床前评估的更具临床相关性的模型。
临床前TB和TB的定量SPECT成像...
©作者2024。Open Access本文是根据Creative Commons Attribution 4.0 International许可获得许可的，该许可允许以任何媒介或格式使用，共享，适应，分发和复制，只要您对原始作者和来源提供适当的信誉，请提供与创意共享许可证的链接，并指出是否进行了更改。本文中的图像或其他第三方材料包含在文章的创意共享许可中，除非在信用额度中另有说明。如果本文的创意共享许可中未包含材料，并且您的预期用途不受法定法规的允许或超过允许的用途，则您需要直接从版权所有者那里获得许可。要查看此许可证的副本，请访问http://creativecommons.org/licenses/4.0/。
降直直染蛋白受体激动剂的临床前结果-Renbio
Linda Sasset 1*，Marek M. Drozdz 1*，Andrew D. Cameron 1，Delcora A. Campbell 1，Debnath Maji 1，Xin Yao 1，Carleigh Sussman 1，Andy T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T.
DA-4505用于治疗癌症免疫疗法的临床前研究DA-4505用于治疗癌症免疫疗法的临床前研究
竞争力•迄今为止FDA批准的药物尚无药物。•DA-4505比目前在临床阶段研究的竞争对手的药物显示出优质的细胞功效，PK谱和广泛的治疗指数（TI）。•AHR可能是克服IDO1抑制剂局限性的有吸引力的替代目标，因为它直接抑制了通过几种生物学途径产生的kynurenine。
基于 CRISPR 的基因疗法：从临床前到临床治疗
摘要：近年来，成簇的规律间隔短回文重复序列 (CRISPR) 和 CRISPR 相关 (Cas) 蛋白已成为一种革命性的基因编辑工具，用于治疗影响不同器官系统（如血液和肌肉）的遗传性疾病。血液和神经肌肉遗传疾病都受益于基因组编辑方法，但在临床转化中面临不同的挑战。CRISPR/Cas9 技术能够体外修饰造血干细胞，极大地加速了血液疾病基因疗法的发展。在过去十年中，许多临床试验已经启动，目前正在取得令人鼓舞的结果。FDA 最近批准了 Casgevy，这是第一种用于治疗严重镰状细胞病和输血依赖性 β 地中海贫血的基于 CRISPR/Cas9 的药物，代表了该领域的一个重要里程碑，凸显了该技术的巨大潜力。类似的临床前努力目前正在将 CRISPR 疗法扩展到其他血液病，如原发性免疫缺陷。在神经肌肉领域，CRISPR/Cas9 的多功能性有助于生成杜氏肌营养不良症 (DMD) 的新细胞和动物模型，为加快治疗方案的临床前开发提供了创新平台。已经提出了几种使用 CRISPR 工具箱从基因上恢复肌营养不良蛋白产生的矫正干预措施，并在不同的 DMD 动物模型中显示出有希望的结果。虽然这些进展代表了 CRISPR/Cas9 疗法向 DMD 临床转化的重要一步，但仍有许多障碍需要克服，例如与高病毒载体剂量相关的体内递送方法，以及安全性和免疫学问题。总的来说，在血液学和神经肌肉领域获得的结果强调了 CRISPR/Cas9 对受这些衰弱性疾病影响的患者的变革性影响。由于每个领域都面临着不同的具体挑战，CRISPR 疗法的临床转化可能会根据遗传疾病的不同而取得不同的进展。正在进行的研究和临床试验将解决这些疗法的风险和局限性，包括长期疗效、潜在的遗传毒性和不良免疫反应。本综述深入了解了基于 CRISPR 的技术在单基因血液疾病和肌营养不良症的临床前和临床环境中的多种应用，并比较了这两个领域的进展，同时强调了当前的趋势、困难和需要克服的挑战。
低能X射线放射学燃烧的临床前建模
介入放射学在过去几十年中已大大增长，并成为治疗或诊断的重要工具。这项技术主要是有益的，而且掌握了，但可能会发生意外暴露，并导致确定性效应的出现。缺乏对用于这些实践的低能X射线的放射生物学后果的知识，这使得对不同组织的预后非常不确定。为了改善患者的辐射保护并更好地预测并发症的风险，我们实施了一种新的临床前小鼠模型来模仿介入放射学中的放射学燃烧，并对剂量沉积进行了完整的表征。设计了一种新的设置和准直仪，可在80 kV的空气中照射15只小鼠的后腿。辐照后，收集小鼠胫骨以通过电子顺磁共振（EPR）光谱测量来评估骨剂量。在简化和体素化的幻像中进行了带有Geant4的Monte Carlo模拟，以表征不同组织中的剂量沉积，并评估次级电子（能量，路径，动量）的特征。收集了30只小鼠胫骨进行EPR分析。在骨最初在30 Gy的骨中测量了平均剂量为194.0±27.0 Gy。确定空气转化因子为6.5±0.9。样本间和间小鼠的变异性估计为13.9％。蒙特卡洛模拟显示了这些低X射线能量的剂量沉积的异质性和密集组织中的剂量增强。研究了二级电子的特定性，并显示了组织密度对能量和路径的影响。获得了实验和计算出的骨与空气转化因子之间的良好一致性。实施了一种新的临床前模型，允许在介入放射学条件下进行放射学燃烧。对于开发新的临床前放射生物学模型，其中沉积在不同组织中的剂量的确切知识至关重要，蒙特卡洛模拟的互补性和对剂量表征的实验测量结果已被证明是相当大的资产。