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CD44 缺失通过调控 PPARγ 和细胞周期相关通路促进脂肪生成
CD44 是一种细胞表面粘附受体和干细胞生物标志物，最近与慢性代谢疾病有关。CD44 的消融可改善肥胖中的脂肪组织炎症和胰岛素抵抗。在这里，我们研究了人类和小鼠脂肪组织中细胞类型特异性 CD44 的表达，并进一步研究了前脂肪细胞中的 CD44 如何调节脂肪细胞功能。使用 Crispr Cas9 介导的基因缺失和慢病毒介导的基因重新表达，我们发现 CD44 的缺失会促进脂肪细胞分化和脂肪生成，而 CD44 的重新表达会消除这种影响并降低 3T3-L1 细胞中的胰岛素反应和脂联素分泌。从机制上讲，CD44 通过抑制 Pparg 表达来实现这一点。通过定量蛋白质组学分析，我们进一步发现细胞周期调节通路大多因 CD44 的缺失而减少。事实上，CD44 的重新表达适度恢复了参与细胞周期所有阶段的蛋白质的表达。这些数据得到了 CD44 缺陷细胞中前脂肪细胞增殖率增加的进一步支持，而 CD44 的重新表达会削弱这种影响。我们的数据表明，CD44 在调节脂肪生成和脂肪细胞功能方面起着至关重要的作用，可能是通过调节 PPARγ 和细胞周期相关通路实现的。这项研究首次提供了证据，表明在前脂肪细胞中表达的 CD44 在调节主要表达 CD44 的免疫细胞之外的脂肪细胞功能方面起着关键作用。因此，针对（前）脂肪细胞中的 CD44 可能为治疗肥胖相关的代谢并发症提供治疗潜力。
MDR1 药物外排泵促进对 PROTACs 2 的内在和获得性耐药性
。CC-BY-ND 4.0 国际许可下可用（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2021 年 12 月 2 日发布。；https://doi.org/10.1101/2021.12.02.470920 doi：bioRxiv 预印本
CD44 缺失通过调控 PPARγ 和细胞周期相关通路促进脂肪生成
CD44 是一种细胞表面粘附受体和干细胞生物标志物，最近与慢性代谢疾病有关。CD44 的消融可改善肥胖中的脂肪组织炎症和胰岛素抵抗。在这里，我们研究了人类和小鼠脂肪组织中细胞类型特异性 CD44 的表达，并进一步研究了前脂肪细胞中的 CD44 如何调节脂肪细胞功能。使用 Crispr Cas9 介导的基因缺失和慢病毒介导的基因重新表达，我们发现 CD44 的缺失会促进脂肪细胞分化和脂肪生成，而 CD44 的重新表达会消除这种影响并降低 3T3-L1 细胞中的胰岛素反应和脂联素分泌。从机制上讲，CD44 通过抑制 Pparg 表达来实现这一点。通过定量蛋白质组学分析，我们进一步发现细胞周期调节通路大多因 CD44 的缺失而减少。事实上，CD44 的重新表达适度恢复了参与细胞周期所有阶段的蛋白质的表达。这些数据得到了 CD44 缺陷细胞中前脂肪细胞增殖率增加的进一步支持，而 CD44 的重新表达会削弱这种影响。我们的数据表明，CD44 在调节脂肪生成和脂肪细胞功能方面起着至关重要的作用，可能是通过调节 PPARγ 和细胞周期相关通路来实现的。这项研究首次提供了证据，表明在前脂肪细胞中表达的 CD44 在调节主要表达 CD44 的免疫细胞之外的脂肪细胞功能方面起着关键作用。因此，针对（前）脂肪细胞中的 CD44 可能为治疗肥胖相关的代谢并发症提供治疗潜力。
r e v e e 2型糖尿病相关的危险因素和药物在肝细胞癌中的作用
细菌持久细胞是高度耐受性抗生素的休眠表型变体的亚群，对感染控制提出了重大挑战。研究抗生素持久性的机制对于制定有效的治疗策略至关重要。在这里，我们发现了耐受性频率与先前感染的牛乳腺炎之间的显着关联。上一个。金黄色葡萄球菌感染导致s。金黄色葡萄球菌耐受性在随后在体内和体外感染中被利福平杀死。实际上，受过训练的免疫的激活导致s的利福平持久性。金黄色葡萄球菌在继发性感染中，降低了抗生素治疗的有效性和疾病严重程度的增加。机械，我们发现S。金黄色的持久性是由受过训练的免疫力引起的富马酸盐的积累来介导的。与二甲双胍和利福平的组合疗法促进了消灭持久性的疗法，并提高了经常性s的严重程度。金黄色葡萄球菌感染。这些发现提供了对训练的免疫与S之间关系的机械洞察力。金黄色的持久性，同时提供概念证明，表明训练的免疫是涉及持续病原体的复发细菌感染中的治疗靶标。
αkg介导的肉碱合成可通过组蛋白乙酰化促进同源重组
GSK864（IDH1I）和DNA破坏特工Olaparib（OLAP）或顺铂（CIS）单独或合并。％，并将其标准化为对照。d）在谷氨酰胺饥饿的条件下培养了指定的CCNE1-低（橙色）和 - 高（紫色）同源细胞，并单独或单独或单独或合并用DNA损害剂Olaparib（OLAP）或顺铂（Cisplatin（Cis）处理。％的细胞，并将其标准化为媒介物对照。e）将IP基因细胞注射到免疫功能低下的雌性小鼠（n = 8/组）中。表达空载体（ev）=橙色的单元格；表达CCNE1（CCNE1）=紫色的细胞。单独或组合使用媒介物，IDH1抑制剂GSK864（IDH1I）和Olaparib（OLAP）处理小鼠。在端点，通过计算腹膜肿瘤结节来计算肿瘤负担。f）仅用IDH1抑制剂GSK864（IDH1I）处理指示的CCNE1高细胞，单独使用DNA破坏药物Olaparib（OLAP）或顺铂（CIS）（CIS）（cis）（黄色）（黄色）（黄色）（黄色），并与细胞渗透性的A kg（绿色）或柠檬酸盐（蓝色）结合使用。％，并将其标准化为对照。g）在谷氨酰胺饥饿条件下培养了指定的CCNE1高细胞，并用DNA损伤剂Olaparib（OLAP）或顺铂（CIS）（CIS）（CIS）（黄色）和可渗透的细胞渗透kg（绿色）处理。％的细胞，并将其标准化为媒介物对照。h）依赖性二氧酶CRISPR KO屏幕的示意图。i）CRISPR KO屏幕的分析。所有图表示平均值±SD。显示为Log2折叠分数（CCNE1 + Olaparib vs. CCNE1）与（EV + Olaparib vs.EV）中的负分数的变化。J）在两个CCNE1高细胞系中5个负富集基因的Venn图。k）用SHGFP（Shcont-紫色）或两个靶向TMLHE的独立shRNA（SHTMLHE＃1-浅蓝色，浅蓝色，SHTMLHE＃2-深蓝色）转导指示的CCNE1高细胞，并用DNA损害剂Olaparib（Olap）用Cell-Cell-clip-carn的dna损害剂处理（la）或l-CARNIT（l-CARNIT）。％的细胞，并将其标准化为媒介物对照。l）单独使用肉碱合成抑制剂（Mildro）或单独使用DNA损伤剂Olaparib（OLAP）（紫色）和组合（黄色）处理指示的CCNE1高细胞。组合处理的细胞用可渗透的细胞A kg（绿色）或L- carnitine（L-Carn; Maroon）补充。％的细胞，并将其标准化为媒介物对照。m）用IDH1抑制剂GSK864（IDH1I）和单独的DNA损伤剂Olaparib（OLAP）（紫色）和组合（黄色）处理指示的CCNE1高细胞。组合处理的细胞用L-肉碱（L-Carn; Maroon）补充。％的细胞，并将其标准化为媒介物对照。n）在谷氨酰胺饥饿条件下（紫色）培养指示的CCNE1-高细胞，并单独用DNA损伤剂Olaparib（OLAP）（黄色）或补充L-Carnitine（L-Carn; Ma-Roon）。％，并将其标准化为对照。**** p <0.005，ns =不显着o）kg是tmlhe和carnitine上游的示意图。（A-D，F）显示的是来自每个等源性细胞系对中至少3个独立实验的代表性数据。（G，K-N）是来自每个等源性细胞系对中2个独立实验的代表性数据。
肠道微生物组和健康：机械见解
摘要目的轴突引导途径的失调在胰腺导管腺癌（PDAC）中很常见，但是我们对其生物学相关性的理解受到限制。在这里，我们研究了轴突引导提示SEMA3A在支持PDAC进程中的功能作用。设计，我们整合了人类PDAC的大量和单细胞转录组数据集，以及患者组织的原位杂交分析，以评估PDAC分子亚型中的SEMA3A表达。进行了PDAC细胞系中功能实验的增益和丧失，以剖析SEMA3A如何有助于定义生物学上具有攻击性的表型。导致PDAC组织，SEMA3A由基质元素表达，并选择性地富集在基底/鳞状上皮细胞中。因此，SEMA3A在PDAC细胞中的表达是由基底样表型的细胞中性和细胞脱连的决定因素诱导的。在体外，Sema3a促进细胞迁移以及厌氧性。 在分子水平上，这些表型通过规范SEMA3A-NRP1轴的焦点粘附激酶信号传导增加。 SEMA3A为小鼠PDAC细胞具有更大的转移能力，并有利于肿瘤中与肿瘤相关巨噬细胞的肿瘤内浸润和T细胞密度降低。 从机械上讲，SEMA3A充当巨噬细胞的化学吸引力，并将其极化偏向于M2样表型。 在SEMA3A高肿瘤中，巨噬细胞的耗竭会导致CD8+T细胞的肿瘤内浸润更大，并通过抗肿瘤治疗更好地控制疾病。在体外，Sema3a促进细胞迁移以及厌氧性。在分子水平上，这些表型通过规范SEMA3A-NRP1轴的焦点粘附激酶信号传导增加。SEMA3A为小鼠PDAC细胞具有更大的转移能力，并有利于肿瘤中与肿瘤相关巨噬细胞的肿瘤内浸润和T细胞密度降低。从机械上讲，SEMA3A充当巨噬细胞的化学吸引力，并将其极化偏向于M2样表型。在SEMA3A高肿瘤中，巨噬细胞的耗竭会导致CD8+T细胞的肿瘤内浸润更大，并通过抗肿瘤治疗更好地控制疾病。的结论，我们表明SEMA3A是一个应激敏感的基因座，它通过细胞中的和细胞外在机制促进基底样PDAC的恶性表型。
磷脂酰丝氨酸受体TIM1促进了包膜乙型肝炎病毒的感染
Laura Corneillie，Irma Lemmens，Claire Montpellier，MartinFerrié，Karin Weening等。磷脂酰丝氨酸受体TIM1促进了包膜乙型肝炎病毒的感染。细胞和分子生命科学，2023，80（11），pp.326。10.1007/S00018-023-04977-4。hal-04245784
保守的室特异性多倍体在果蝇中保持心脏功能
此预印本版的版权持有人于2023年2月8日发布。 https://doi.org/10.1101/2023.02.07.527284 doi：Biorxiv Preprint
迈向促进人工智能与人类相互理解的下一代可解释人工智能
基于深度学习的人工智能的最新进展要求对人工智能的运行进行更好的解释，以提高人工智能决策的透明度，特别是在自动驾驶汽车或医疗诊断应用等关键系统中，以确保安全、用户信任和用户满意度。然而，目前的可解释人工智能 (XAI) 解决方案专注于使用更多的人工智能来解释人工智能，而不考虑用户的心理过程。在这里，我们使用认知科学理论和方法来开发下一代 XAI 框架，以促进人机相互理解，并使用计算机视觉人工智能模型作为示例，因为它在关键系统中很重要。具体来说，我们建议为 XAI 配备人类社交互动中的重要认知能力：心智理论 (ToM)，即通过将心理状态归因于他人来理解他人行为的能力。我们专注于两种 ToM 能力：（1）推断人类的策略和表现（即机器的 ToM），以及（2）推断人类对 AI 策略的理解和对 AI 的信任（即推断人类的 ToM）。人类认知的计算建模和实验心理学方法在 XAI 开发这两种 ToM 能力中发挥着重要作用，通过将用户的策略与 AI 的策略进行比较并估计用户当前对 AI 策略的理解来提供以用户为中心的解释，类似于现实生活中的老师。增强人机之间的相互理解反过来可以导致更好地采用和信任 AI 系统。因此，该框架强调了认知科学方法对 XAI 的重要性。
评估电池租赁和销售电动车队的经济和环境影响：一项有关客户和公司含义的研究
β细胞功能障碍是糖尿病患者疾病进展的标志。研究一直集中在糖尿病发育过程中维持和恢复β细胞功能。这项研究的目的是探索人类胰岛中含有11A（Clec11a）的C型凝集素结构域的表达（CLEC11A），一种分泌的硫酸糖蛋白，并评估Clec11a对β细胞功能和体外增殖的影响。在这项研究中使用了这些假设，人类胰岛和人类βH1细胞系。我们确定了Clec11a在人类胰岛中的β细胞和α细胞中表达，但在内oc-βH1细胞中却没有表达，而在人类胰岛和Endoc-βH1细胞中都发现了CLEC11a的受体称为整合素亚基α11。用外源重组人Clec11a（RHCLEC11A）的长期治疗强调了葡萄糖刺激的胰岛素分泌，胰岛素含量以及来自人类胰岛和内c- H1细胞的增殖，这部分是由于转录因子MAFA和PDX1的强调表达水平。然而，在慢性棕榈酸酯暴露引起的β-βH1细胞中INS和MAFA的mRNA表达降低，只能通过引入RHCLEC11A来部分改善。基于这些结果，我们得出结论，RHCLEC11A促进了人β细胞中胰岛素的分泌，胰岛素含量和增殖，这与转录因子MAFA和PDX1的强调表达水平相关。clec11a可能会为糖尿病患者维持β细胞功能提供新的治疗靶点。