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在Wendelstein 7-X
引言维持蛋白质稳态（蛋白质稳定）对于正常的细胞功能至关重要，并且蛋白质失调的蛋白抑制剂与许多类型的癌症有关（1-3）。蛋白质症是由未折叠的蛋白质反应（UPR）调节的，该蛋白质反应（UPR）在内质网和线粒体中被激活以减轻各种细胞应激（4-6）。线粒体UPR（UPR MT）促进细胞适应普遍的线粒体应激。线粒体特异性伴侣和蛋白酶的UPR MT作用，以主导线粒体质量控制（3，7-10）。线粒体伴侣 - 一种活性对于在线粒体中正确折叠和展开的蛋白质的折叠至关重要。两个伴侣系统，热休克蛋白60（HSP60）和线粒体HSP70（MTHSP70），促进线粒体基质（11-16）中的蛋白质折叠功能。相关，MTHSP70与HSP10（HSP60的辅助因子）合作，以促进成熟HSP60复合物的组装（17）。在哺乳动物细胞中已经鉴定出超过26个线粒体蛋白酶，其中LON肽酶1（LONP1）和酪蛋白溶解蛋白酶P（CLPP）发挥了突出作用（6）。这些蛋白酶降解
CDK7 抑制剂 CT7001 (Samuraciclib) 靶向增殖途径以抑制晚期前列腺癌
此预印本的版权所有者此版本于 2022 年 6 月 29 日发布。；https://doi.org/10.1101/2022.06.29.497030 doi：bioRxiv preprint
毛细血管扩张性共济失调突变和毛细血管扩张性共济失调及 Rad3 相关激酶作为前列腺癌的治疗靶点和分层指标
DNA 损伤反应是细胞维持基因组完整性能力的重要组成部分，它通过对 DNA 损伤作出反应并减轻损伤，或启动不可修复损伤细胞的细胞死亡来维持基因组完整性。癌细胞经常利用这种反应来逃避细胞死亡，从而使突变细胞得以存活，并产生对化疗和放疗等 DNA 损伤剂的治疗耐药性。前列腺癌 (PCa) 细胞经常表现出 DNA 损伤反应基因的改变，包括毛细血管扩张性共济失调突变 (ATM)，这与侵袭性疾病表型有关。最近，聚 (ADP-核糖) 聚合酶 (PARP) 抑制的成功已导致临床批准了几种用于治疗转移性 PCa 男性的 PARP 抑制剂，然而，一个关键的限制是耐药性和复发的产生。另一种方法是选择性地靶向 ATM 和毛细血管扩张性共济失调和 Rad3 相关 (ATR)，由于它们处于 DDR 的最前沿，因此代表了有吸引力的药理学靶点。研究表明，ATR 抑制可与 PARP 抑制和其他癌症治疗协同作用，以增强抗肿瘤活性。ATM 缺陷是 PCa 的常见特征，ATM 和 ATR 之间存在合成致死关系，ATR 抑制可在 ATM 缺陷的 PCa 细胞中诱导选择性细胞死亡。当前的研究强调了在 ATM 缺陷的前列腺肿瘤中以 ATR 为治疗靶点的可行性，并结合其他治疗方法来提高整体疗效并降低治疗耐药性。ATM 还是一种重要的分子生物标记物，可将患者分层为有针对性的治疗组并帮助预测个性化医疗。
5-脂氧合酶的药理学和遗传靶向阻断 c-Myc 致癌信号并通过细胞凋亡杀死恩杂鲁胺耐药前列腺癌细胞
前列腺癌的大部分发病率和死亡率都是由去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 引起的，这种癌症在抗雄激素治疗后必然会发展。FDA 批准的恩杂鲁胺通常用于治疗 CRPC，其作用是阻断雄激素受体功能。然而，即使在最初反应良好之后，恩杂鲁胺耐药性前列腺癌 (ERPC) 也会发展，最终导致广泛转移。ERPC 的治疗极其困难，因为现有的治疗方案无法有效杀死和消除 ERPC 细胞。虽然恩杂鲁胺耐药性背后的机制尚不清楚，但已发现 c-Myc 的过度激活是一种常见事件，在 ERPC 表型的维持和发展中起着重要作用。然而，直接靶向 c-Myc 会带来特殊问题，因为它具有非酶性质，并且非癌细胞也需要一定量的 c-Myc 活性。因此，c-Myc 已成为一个难以捉摸的靶点，需要通过新型药物和策略以癌症特异性的方式进行管理。我们研究了 5-脂氧合酶 (5-Lox) 的药理学和遗传抑制对恩杂鲁胺耐药前列腺癌细胞的细胞增殖、凋亡和侵袭潜力的影响。通过 DNA 结合、荧光素酶测定和 c-Myc 靶基因的表达分析了 c-Myc 的转录活性。我们发现 5-Lox 调节恩杂鲁胺耐药前列腺癌细胞中的 c-Myc 信号传导，而 Quiflapon/MK591 或 shRNA 对 5-Lox 的抑制会中断致癌 c-Myc 信号传导并通过触发 caspase 介导的细胞凋亡杀死 ERPC 细胞。有趣的是，在相同的实验条件下，MK591 不会影响正常的非癌细胞。我们的研究结果表明，抑制 5-Lox 可能成为一种有前途的新方法，有效杀死 ERPC 细胞而不伤害正常细胞，并表明通过使用合适的 5-Lox 抑制剂杀死和消除 ERPC 细胞，可能开发出一种长期治愈前列腺癌的疗法。
针对前列腺癌的放射抗性和复制叉稳定性
利益冲突：JDB 曾担任安进、安斯泰来、阿斯利康、拜耳、BioXcel Therapeutics、勃林格殷格翰、CellCentric、第一制药、卫材、基因泰克/罗氏、Genmab、葛兰素史克、Harpoon、杨森、Menarini Silicon Biosystems、默克/雪兰诺、默克/夏普&多姆、Orion Pharma、辉瑞、凯杰、赛诺菲安万特、Sierra Oncology、Taiho、Terumo 和 Vertex Pharmaceuticals 的顾问委员会成员，并收取过费用。 JDB 是癌症研究所的一名员工，该研究所的研究工作得到了安斯泰来、阿斯利康、拜耳、CellCentric、大一制药、基因泰克/罗氏、Genmab、葛兰素史克、Harpoon、杨森、默克/雪兰诺、默克/夏普和多姆、Orion Pharma、辉瑞、赛诺菲、Sierra Oncology、Taiho 和 Vertex Pharmaceuticals 的资助或其他支持，该研究所在阿比特龙、DNA 修复缺陷癌症中的 PARP 抑制和 PI3K/AKT 通路抑制剂方面拥有商业利益。JDB 是专利 8,822,438 的发明人。他是许多行业赞助的临床试验的首席研究员/联合研究员。JDB 是国家健康研究所的高级研究员。
免疫系统和肠道微生物群决定雄激素剥夺疗法对前列腺癌的疗效
摘要 背景 前列腺癌 (PC) 对雄激素剥夺疗法 (ADT) 的反应通常是暂时的，从激素敏感性 PC (HSPC) 发展为去势抵抗性 PC (CRPC)。我们研究了 PC 的小鼠模型以及 PC 患者的标本，以揭示胸腺衍生的 T 淋巴细胞和肠道微生物群对 ADT 疗效的意想不到的贡献。 方法 在患有 PC 的小鼠（免疫功能正常或免疫缺陷）中进行临床前实验。同时，我们前瞻性地纳入了 65 名 HSPC 和 CRPC 患者（Oncobiotic 试验）来分析他们的粪便和血液样本。 结果 在患有 PC 的小鼠中，ADT 增加了胸腺细胞和输出。植入 T 淋巴细胞耗竭或无胸腺小鼠的 PC 对 ADT 的反应不如免疫功能正常的小鼠。此外，口服抗生素会消耗肠道微生物群，从而降低 ADT 的疗效。 PC 降低了肠道中 Akkermansia muciniphila 的相对丰度，而 ADT 可以逆转这种影响。此外，将患有 PC 的小鼠与无肿瘤小鼠同养或口服管饲 Akkermansia 可提高 ADT 的疗效。这似乎适用于 PC 患者，因为长期 ADT 可导致胸腺输出增加，这表现为循环中近期胸腺移出细胞 (sjTREC) 的增加。此外，与 HSPC 对照相比，CRPC 患者的肠道菌群发生了变化，并且与 sjTREC 显着相关。虽然健康志愿者的粪便恢复了 ADT 功效，但 PC 患者的粪便却未能恢复功效。结论这些发现表明逆转肠道菌群失调和修复 PC 患者的获得性免疫缺陷具有潜在的临床效用。
通过抑制 PKCβ1 的转录调控来靶向前列腺癌中的剪接介导的耐药机制
雄激素受体 (AR) 是侵袭性前列腺癌的主要驱动因素。在用雄激素受体信号抑制剂 (ARSi) 进行初步治疗后，AR 信号的重新激活会导致耐药性。AR mRNA 的替代剪接产生 AR-V7 剪接变体，这是目前无法用药的 ARSi 耐药机制：AR-V7 缺乏配体结合域，激素和抗雄激素拮抗剂在此起作用，但仍可激活 AR 信号。我们发现 PKC β 是 AR 基因组位点转录和剪接的可用药调节剂。我们确定了一种临床 PKC β 抑制剂与 FDA 批准的抗雄激素联合使用，作为抑制 AR 基因组位点表达（包括 AR-V7 表达）同时拮抗全长 AR 的方法。PKC β 抑制可降低总 AR 基因表达，从而降低 AR-V7 蛋白水平并使前列腺癌细胞对当前的抗雄激素疗法敏感。我们证明这种组合可能是 AR-V7 阳性前列腺癌的可行治疗策略。
综述晚期前列腺癌的骨骼健康和治疗药物
1 托莱多大学医院放射肿瘤科，45007 托莱多，西班牙 2 拉蒙与卡哈尔大学医院放射肿瘤科，28034 马德里，西班牙 3 克鲁塞斯大学医院放射肿瘤科，48903 巴拉卡尔多，西班牙 4 瓦伦西亚大学总医院 ASCIRES 放射肿瘤科，46014 瓦伦西亚，西班牙 5 瓦勒德赫布伦医院放射肿瘤科，08035 巴塞罗那，西班牙 6 圣母维多利亚大学医院放射肿瘤科，29010 马拉加，西班牙 7 皇家马斯登医院及癌症研究所放射肿瘤科，SM2 5PT 萨顿，英国 8 根特大学医院放射肿瘤科，9000比利时根特 9 贝尔戈尼研究所放射肿瘤科，33000 Bordeaux, France 10 铱星网络放射肿瘤科，2610 安特卫普，比利时 11 凯龙萨鲁大学医院放射肿瘤科，拉鲁兹医院，马德里欧洲大学，28223 西班牙 *通讯地址： flcampos@salud.madrid.org（费尔南多·洛佩斯-坎波斯）
P001 肠道微生物组-前列腺肿瘤串扰是……
P001 肠道微生物组-前列腺肿瘤串扰受膳食多不饱和脂肪酸的调节。Jalal Laaraj，加拿大魁北克省魁北克大学拉瓦尔分校肿瘤轴研究中心泌尿肿瘤实验实验室，加拿大魁北克省。P002，PR03 免疫反应性癌症类器官模型用于检查微生物组代谢物对免疫检查点阻断功效的影响。Ethan Shelkey，美国北卡罗来纳州温斯顿塞勒姆维克森林艺术与科学研究生院。P003 一种由刺激和半抗原化肿瘤细胞组成的新型疫苗在移植了小鼠结肠腺癌 CT26 细胞的 Balbc 小鼠中的疗效结果。Céline Gongora，法国蒙彼利埃癌症研究所。 P004，PR04 CRISPR 介导的 CAR T 细胞中 PTPN2 缺失可增强抗肿瘤功效。Xin Du，Peter MacCallum 癌症中心，澳大利亚维多利亚州墨尔本。P005 GEN-011：一种针对新抗原的外周血衍生 T 细胞疗法，具有广泛的新抗原特异性和高 T 细胞纯度，同时避免了促肿瘤 T 细胞。Jessica B. Flechtner，Genocea Biosciences，美国马萨诸塞州剑桥。P006 IL-12 和 SARS-Cov-2 刺突质粒的肿瘤内电穿孔可驱动协调的疫苗反应并引发强大的抗肿瘤免疫力。Mia Han，OncoSec Medical Incorporated，美国加利福尼亚州圣地亚哥。P007，PR07 静止的癌细胞通过形成免疫抑制微环境形成免疫疗法抗性储存库。Judith Agudo，Dana-Farber 癌症研究所，美国马萨诸塞州波士顿。 P008 卡介苗给药途径对非肌层浸润性膀胱癌小鼠模型中肿瘤免疫微环境的影响。Aline Atallah，加拿大安大略省金斯顿皇后大学。P009 结直肠癌皮下小鼠模型中巨噬细胞募集与新血管形成的免疫调节之间的相关性。Shelby N. Bess，美国阿肯色州费耶特维尔阿肯色大学。P010 抗原优势等级塑造肿瘤中的 CD8 T 细胞表型和免疫治疗反应。Megan L. Burger，美国马萨诸塞州剑桥 David H. Koch 综合癌症研究所。P011 HPV+ 口咽癌临床前模型中与抗 PD-1 耐药性相关的 B 细胞亚群。 Stephanie M. Dorta-Estremera，波多黎各大学医学科学院，波多黎各圣胡安。P012 研究白细胞介素 34 依赖性调节肾癌肿瘤微环境。Andrea Emanuelli，波尔多大学 - INSERM U1029，法国波尔多。
调整通道：前列腺癌中的TRPM8靶向
由于精确肿瘤学的出现，癌症治疗的治疗景观正在迅速发展。发现新型可药物目标和更可靠的生物标志物是朝着个性化癌症治疗策略的主要目标。在人体内的前列腺上皮中高表达，瞬时受体潜在的亚家族M成员8（TRPM8）水平上升了原发性和激素幼稚的转移性前列腺癌（PCA）病变，这使该通道成为一个有趣的分子靶标原型。最近，通过将多学科的方法结合到体外遗传平台，我们证明了有效的TRPM8激动剂与X射线的组合可在原发性病变的辐射前身体恶化和恶性模型中诱导大量的凋亡反应。也，TRPM8激活增强了多西他赛或恩扎拉氨酰胺在根除激素幼稚的转移性PCA细胞中的功效。总体而言，我们的发现为TRPM8的临床前和临床研究提供了一个坚实的理由，这是PCA未来精确肿瘤学方法的宝贵目标。