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World File Search Systemproteostasis
内质网前胶原储存缺陷，无偶联未折叠蛋白反应，导致早熟性关节炎
胶原病是一组临床表现各异的疾病，由胶原折叠和分泌缺陷引起。例如，编码胶原 II 型（软骨中的主要胶原）的基因突变可导致各种软骨发育不良。一个例子是原胶原 II 中的 Gly1170Ser 替代，它会导致早熟的骨关节炎。在这里，我们从生化和机制上描述了这种疾病的基于诱导多能干细胞的软骨模型，包括杂合和纯合基因型。我们发现 Gly1170Ser 原胶原 II 折叠和分泌速度特别慢。相反，原胶原 II 在细胞内积累，与内质网 (ER) 储存障碍一致。可能是由于胶原三螺旋的独特特征，这种积累无法被未折叠蛋白反应识别。 Gly1170Ser 前胶原 II 与特定 ER 蛋白稳态网络成分的相互作用程度比野生型更大，这与它的缓慢折叠一致。这些发现为这种疾病的病因提供了机制上的解释。此外，易于扩展的软骨模型将能够快速测试治疗策略以恢复胶原病中的蛋白稳态。
调整疾病的治疗及其在阿尔茨海默氏病管理中的未来
阿尔茨海默氏病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征是记忆障碍，胆碱能神经元的丧失和认知能力下降，这些疾病是阴险地发展为痴呆症的。AD的病理学很复杂，因为遗传易感性，年龄，炎症，氧化应激和失调的蛋白质症都有助于其发育和进展。AD的组织学标志是中枢神经系统中淀粉样蛋白β斑块和纤维化tau缠结的形成和积累。这些组织学标志会触发神经炎症并破坏神经元的生理结构和功能，从而导致认知功能障碍。当前可用于AD的大多数治疗方法仅关注症状缓解。疾病改良治疗（DMT）迫切需要靶向该疾病生物学的疾病生物学，以减缓或逆转疾病进展。 这篇叙事评论调查了新型DMT及其治疗靶标的，这些DMT及其在开发的第三阶段，或者最近已获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准。 这些新型DMT的目标区域包括对抗淀粉样蛋白或TAU的积累，氧化应激，神经炎症以及蛋白质的失调，代谢或昼夜节律。 神经保护和神经塑性促进也是关键目标区域。 DMT治疗目标多样性可以允许在某些AD亚群中改善治疗反应，特别是如果DMT的治疗靶标与亚群体最突出的病理发现相一致。疾病改良治疗（DMT）迫切需要靶向该疾病生物学的疾病生物学，以减缓或逆转疾病进展。这篇叙事评论调查了新型DMT及其治疗靶标的，这些DMT及其在开发的第三阶段，或者最近已获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准。这些新型DMT的目标区域包括对抗淀粉样蛋白或TAU的积累，氧化应激，神经炎症以及蛋白质的失调，代谢或昼夜节律。神经保护和神经塑性促进也是关键目标区域。DMT治疗目标多样性可以允许在某些AD亚群中改善治疗反应，特别是如果DMT的治疗靶标与亚群体最突出的病理发现相一致。临床医生应认识到这些新药物在治疗靶点方面的不同之处，因为这些知识可能会提高他们将来可以为AD患者提供的护理水平。
中年成年人血浆的蛋白质组学分析确定了以后生命中痴呆症风险的蛋白质标志
一组各种生物学过程与阿尔茨海默氏病（AD）和相关痴呆症的病理生理有关。然而，对疾病最早阶段相关的外围生物学机制的理解有限。在这里，我们使用了一个大型蛋白质组学平台来检查4877个血浆蛋白与10,981名中年成年人的25年痴呆症风险的关联。我们发现了32个与蛋白质，免疫，突触功能和细胞外基质组织有关的痴呆相关血浆蛋白。然后，我们在两个独立队列中复制了15种蛋白质与临床相关的神经认知结果之间的关联。我们证明了这32个痴呆症相关蛋白中的12个与AD，神经变性或神经炎症的AD，神经变性或神经炎症的生物标志物有关。我们发现，这些候选蛋白质标记中的八种是在人类后脑组织中异常表达的AD患者，尽管在这些脑组织样品中未检测到一些与痴呆症风险最密切相关的蛋白质，例如GDF15。使用网络分析，我们发现了痴呆症风险的蛋白质特征，其特征是成年人在痴呆症发作前20年的成年人中特异性免疫和蛋白质和自噬途径失调，以及痴呆症发作前的异常凝结和补体信号〜10年。双向两样本Mendelian随机化基因验证的九种候选蛋白是中年中AD的标志物，并推断出AD发病机理中SERPINA3的因果关系。最后，我们优先考虑一组中年的AD和痴呆症风险预测的候选标记。
蛋白质质量控制系统和ER应力作为SARS-COV-2诱导的神经变性的关键参与者
摘要：COVID-19大流行使SARS-COV-2及其对神经系统并发症的影响之间的错综复杂的关系，包括与蛋白质质量控制系统和ER应力功能障碍的神经衰落过程的潜在联系。本评论文章探讨了蛋白质质量控制系统的作用，例如展开的蛋白质反应（UPR），内质网相关降解（ERAD），泛素蛋白 - 蛋白酶体系统（UPS），自噬和自噬和分子伴侣，在SARS-COV-2 Infection中。我们的假设表明SARS-COV-2会产生ER应力并利用蛋白质质量控制系统，从而导致蛋白抑制作用破坏了宿主细胞无法解决的蛋白质抑制作用。这种破坏最终导致细胞死亡，可能代表SARS-COV-2与神经变性之间的联系。
atxn3：一种参与多谷氨酸疾病脊髓脑性共济失调3
atxn3是一种泛素水解酶（或去泛素酶，DUB），ATXN3基因的产物，在包括周围和神经元组织在内的各种细胞类型中表达，并参与多种细胞途径。重要的是，ATXN3基因内CAG三核苷酸的扩展导致编码蛋白中的聚谷氨酰胺结构域扩展，该蛋白质已与脊椎小脑共济失调的3型发作相关，这也是Joseph病 - 也称为Machado - Joseph Disease，是最常见的Joseph疾病，是最常见的占主导地位的共生性共济失因Worldwordiide Worldword Worldweldiide。ATXN3几十年来一直在进行密集调查中。在这篇综述中，我们总结了ATXN3在蛋白质，DNA修复和转录调节中的主要功能，以及在调节染色质结构中的新兴作用。在病理扩展的ATXN3形式的背景下，还审查了提到的ATXN3的分子函数。
海报展示会 3 12 月 12 日，星期四 12:30 – 2:00
P3-04-24：以核小体合成为靶点作为三阴性乳腺癌的治疗策略 Joshua Gruber P3-04-25：研究内分泌治疗耐药型 Luminal A 乳腺癌中的蛋白质稳态 Anthony Peidl P3-04-26：DCIS 致死率高：血栓性微血管病是未确诊复发性转移性乳腺癌的死因 Samantha El Warrak P3-04-27：HER2+ 乳腺癌对来那替尼的耐药性：机制见解和治疗方法 Fu-Tien Liao P3-04-28：抑制 FASN 和 ACC1 作为晚期内分泌治疗耐药型乳腺癌的潜在治疗方法 Henriette Balinda P3-04-30：单细胞分析能够追踪 ER+ 乳腺癌对 CDK4/6 抑制剂的耐药性演变 Yuki Matsunaga P3-05-01：墨西哥转移性乳腺癌患者健康的社会决定因素
MicroRNA 在旧线虫中的新作用
使用秀丽隐杆线虫作为衰老研究的模型生物对于我们了解该过程中涉及的基因和通路至关重要。几种响应胰岛素信号、饮食和蛋白质稳态攻击的保存良好的信号通路在控制寿命方面发挥着明确的作用。新的证据表明微小 RNA (miRNA) 在调节这些通路方面发挥着重要作用。在某些情况下，关键的衰老相关基因已被确定为特定 miRNA 的直接靶标。然而，其他 miRNA 及其蛋白质辅因子在促进或拮抗长寿方面的确切功能仍需确定。在这里，我们重点介绍了最近发现的 miRNA 在常见衰老通路中的作用，以及正在研究的用于在衰老秀丽隐杆线虫中发现 miRNA 功能的新技术。
Herantis Pharma plc
退化。它的失败导致蛋白质聚集体，神经炎症和各种形式的细胞应激的病理积累的恶性循环，这与许多神经退行性疾病的发展广泛影响，包括帕金森氏病，阿尔茨海默氏病和其他疾病。CDNF（一种生物蛋白）是Herantis的铅计划和临床阶段资产； XCDNF（CDNF的合成肽版本）是Herantis的后续程序。CDNF是一种天然蛋白质，自然发生在体内，其自然作用是通过平衡和支撑蛋白质的蛋白质来保护神经元，从而防止和抵消产生疾病的机制。Herantis正在采用这种自然能力，并将其作为神经退行性疾病的治疗方法。CDNF和XCDNF通过其多模式的作用机理，具有改善神经元存活的潜力，并阻止帕金森氏症和其他神经退行性疾病的进展，并对患者生活的质量产生重大治疗影响。
靶向遗传毒性和蛋白毒性细胞应激
概要：1。遗传毒性和蛋白质毒性应激在癌变和癌症治疗中的意义…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………。Proteostasis and proteotoxic stress…………………………………………………………………………………4 1.2.遗传毒性压力……………………………………………………………………………………………………………………………………………在研究遗传毒性和蛋白毒性应激诱导和相关细胞反应的工具中的进步…………………………………………………………………………………………复制应力诱导者是特定遗传毒性应力的来源……………………………………19 2.2。An Advanced Method for QuanƟfying Low-dose DNA Damage and ReplicaƟon Stress Responses……………………………………………………………………………………………………………………………21 2.3.Photo-ManipulaɵOnDNA损伤技术用于细胞研究…………………………………………22 2.4。针对蛋白质毒性应激研究的靶向热蛋白损伤…………………………………………23 2.5。监测毛囊中细胞反应………………………………………………………………二硫代氨基酸盐靶向蛋白质量和DNA修复…………26 3.1。npl4，p97分离酶的适配器，是拆卸纤维的主要目标靶标…………27 3.2。解密的二硫杆的and-canter机制：超越Aldhimhibiɵ…………………………30 3.3。Disulfiram's TargeƟng of NPL4 Impairs DNA ReplicaƟon Dynamics and Induces ATR Pathway MalfuncƟon…………………………………………………………………………………………………………..31 3.4.大麻二醇通过金属硫蛋白途径对二硫杆的效应干扰…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………3.5。二硫杆重新利用以克服Mulɵple骨髓瘤的抗性………………………………35 3.6。摘要…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………癌症疗法中的p97/NPL4途径的新型二硫那甲酸酯络合物造成…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………3.7。Leveraging Disulfiram, Vorinostat, and PARP inhibitors for CombaƟng CastraƟon-Resistant Prostate cancer……………………………………………………………………………………………………………………38 4.缩写…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………书目……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………附件1-15………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………… 2…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………” 4………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………” 6………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………… 8……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………… 10……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………” 12……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………… 14………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………
索拉非尼的广泛转录组学影响及其与肝癌细胞抗肿瘤特性的关系
简单总结：肝细胞癌 (HCC) 是全球第四大癌症相关死亡原因。尽管消融、切除和原位肝移植适用于疾病早期阶段，但索拉非尼 (Sfb) 是目前最常用的晚期 HCC 一线治疗药物，尽管由于出现耐药性，其治疗效果有限。深入了解 Sfb 治疗的分子后果对于优化新的治疗策略以改善晚期 HCC 患者的预后至关重要。在本研究中，我们分析了两种特征明确的肝癌细胞系在 Sfb 治疗后的差异基因表达变化，表明两种细胞系对治疗的反应相似。我们的研究结果提供了有关 Sfb 对各种细胞基本过程（例如 DNA 修复、翻译和蛋白质稳态）的分子作用的宝贵信息，并确定了可以为 Sfb 提供不同治疗视角的合理化问题。