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视网膜疾病的与年龄相关的驾驶机制和...
摘要视网膜衰老被认为是各种视网膜疾病的重要危险因素，包括糖尿病性视网膜病，与年龄相关的黄斑变性和青光眼，这是对它们发育的分子基础的越来越多的了解。这项全面的综述探讨了视网膜衰老的机制，并研究了潜在的神经保护方法，重点是转录因子EB的激活。在这些常见的视网膜疾病的患者和动物模型中，最近的荟萃分析显示了以EB为靶向的转录因子EB靶向策略的有希望的结果。评论批判性地评估了转录因子EB在衰老期间的视网膜生物学，其神经保护作用以及其对视网膜疾病的治疗潜力的作用。转录因子EB对视网膜衰老的影响是细胞特异性的，通过调节线粒体质量控制和营养感应途径，影响视网膜神经元中的代谢重编程和能量稳态。在血管内皮细胞中，转录因子EB控制着重要过程，包括内皮细胞增殖，内皮管的形成和一氧化氮水平，从而影响内部血管视网膜屏障，血管生成和视网膜微型携带。此外，转录因子EB会影响血管平滑肌细胞，抑制血管钙化和动脉粥样硬化。审查强调转录因子EB是视网膜疾病的潜在治疗靶点。在视网膜色素上皮细胞中，转录因子EB调节功能，例如自噬，溶酶体动力学和衰老色素脂肪霉素的清除，从而促进感光受体的存活和调节血管内皮生长因子A涉及的血管内皮生长因子A涉及新血管生长。转录因子EB的这些细胞特异性功能显着影响视网膜老化机制，其中包括蛋白质抑制作用，神经元突触可塑性，能量代谢，微脉管和炎症，最终提供保护视网膜衰老和疾病的保护。因此，必须获得良好控制的直接实验证据，以确认转录因子EB调制在视网膜疾病中的功效，同时最大程度地减少其不良反应风险。关键词：与年龄相关的黄斑变性；抗衰老干预措施；自噬；卡路里限制；糖尿病性视网膜病；锻炼;青光眼;神经调节；吞噬作用；感光器外部段降解；视网膜老化；转录因子EB
吸入的mRNA疗法用于治疗囊性纤维化 beta的作用-IU Indianapolis Scholarworks 血液生物标志物的性别差异和常染色体显性阿尔茨海默氏病的个体的认知表现 阿尔茨海默氏病的基于血液的生物标志物 巧妙的试验：药物遗传学测试对务实临床试验中不良事件的影响 美国创伤中心急诊科的小儿准备就绪：与生存相关的组件的机器学习分析 等离子体标志物预测非痴呆受试者淀粉样蛋白，tau，萎缩和认知的变化
竞争利益声明作者已经完成了ICMJE披露利息表。MJ，JL，KDM和SZN没有报告任何竞争利益。JBZ，CB，JCC，DD，NL，SL，SMR，KAM，KSM和MSS报告了从Translate Beio到其机构进行这项研究的临床试验资金。 MSS，EBM，KAM和JCC报告支持Emily的随行人员当前手稿。 dd报告与Insmed，Inc。，Aridis Pharmaceuticals，Armata Pharmaceuticals和4D分子治疗剂的研究合同以及CFF的4D分子治疗剂以及他在数据安全监测委员会（DSMB）中的作用。 dd是宾夕法尼亚大学DSMB的成员。 KSM与4D分子疗法，Abbvie，Aridis Pharmaceuticals，Armata Pharmaceuticals，Booeringer-Intelheim，Corbus，insmed，Insmed，Laurent Pharmaceuticals，Laurent Pharmaceuticals，Novartis，Eloxx，Eloxx，Veroxx，verecrated savara savara savara和savara savara和savara consect， ksm报告。 SMR与诺华，加拉帕戈斯/abbvie，synedgen/synspira，eloxx，eloxx，vertex pharmaceuticals，ionis和astra zenica合作，向他的机构报告了研究。 SMR报告了诺华，Galapagos/abbvie，Synedgen/Synspira，Vertex Pharmaceuticals，Renovion，Ionis，Ionis，Cystetic Medicines和Arcturus的临床试验设计和行为咨询费。 jbz报告了CFF的费用，以与Laurent Pharmaceuticals，Savara，Azurerx Biopharma，Aridis Pharmaceuticals和Vertex Pharmaceuticals合作，从而获得了CFF和CFF的研究赠款，但无关研究，但没有个人支付。 MVI报告了CFF和CFFTDN的研究赠款。JBZ，CB，JCC，DD，NL，SL，SMR，KAM，KSM和MSS报告了从Translate Beio到其机构进行这项研究的临床试验资金。MSS，EBM，KAM和JCC报告支持Emily的随行人员当前手稿。dd报告与Insmed，Inc。，Aridis Pharmaceuticals，Armata Pharmaceuticals和4D分子治疗剂的研究合同以及CFF的4D分子治疗剂以及他在数据安全监测委员会（DSMB）中的作用。dd是宾夕法尼亚大学DSMB的成员。KSM与4D分子疗法，Abbvie，Aridis Pharmaceuticals，Armata Pharmaceuticals，Booeringer-Intelheim，Corbus，insmed，Insmed，Laurent Pharmaceuticals，Laurent Pharmaceuticals，Novartis，Eloxx，Eloxx，Veroxx，verecrated savara savara savara和savara savara和savara consect， ksm报告。 SMR与诺华，加拉帕戈斯/abbvie，synedgen/synspira，eloxx，eloxx，vertex pharmaceuticals，ionis和astra zenica合作，向他的机构报告了研究。 SMR报告了诺华，Galapagos/abbvie，Synedgen/Synspira，Vertex Pharmaceuticals，Renovion，Ionis，Ionis，Cystetic Medicines和Arcturus的临床试验设计和行为咨询费。 jbz报告了CFF的费用，以与Laurent Pharmaceuticals，Savara，Azurerx Biopharma，Aridis Pharmaceuticals和Vertex Pharmaceuticals合作，从而获得了CFF和CFF的研究赠款，但无关研究，但没有个人支付。 MVI报告了CFF和CFFTDN的研究赠款。ksm报告。SMR与诺华，加拉帕戈斯/abbvie，synedgen/synspira，eloxx，eloxx，vertex pharmaceuticals，ionis和astra zenica合作，向他的机构报告了研究。SMR报告了诺华，Galapagos/abbvie，Synedgen/Synspira，Vertex Pharmaceuticals，Renovion，Ionis，Ionis，Cystetic Medicines和Arcturus的临床试验设计和行为咨询费。jbz报告了CFF的费用，以与Laurent Pharmaceuticals，Savara，Azurerx Biopharma，Aridis Pharmaceuticals和Vertex Pharmaceuticals合作，从而获得了CFF和CFF的研究赠款，但无关研究，但没有个人支付。MVI报告了CFF和CFFTDN的研究赠款。AB，EBM和MV是研究期间翻译生物的全职员工。MV是Rho，Inc。的雇员，目前是Krystal Biotech的雇员。MV报告向Translate Bio和Krystal Biotech的员工提供的股票期权。MV是CFF中央卡罗来纳州分会的前董事会成员。AB目前是Pieris Pharmaceuticals的董事会成员。CB报告与CFF和CFF治疗开发网络（CFFTDN）的研究赠款与Vertex Pharmaceuticals合作进行无关的研究，但没有个人付款。MSS与CFF的机构报告了与Vertex Pharmaceuticals合作和Vertex Pharmaceuticals的咨询费用的研究赠款。为了提高药物开发并寻求治疗，CFF与几家公司签订了合同，以帮助资助CF的潜在治疗和/或治疗方法的发展。根据这些合同，CFF可能会获得基于里程碑的付款，股权，净销售净销售额和/或其他审议形式的特许权使用费。使用CFF收到的收入用于支持其任务。
对帕金森氏症唾液生物标志物的系统评价...
摘要在帕金森氏病中寻找可靠且易于获得的生物标志物正在接受越来越重的重点，以检测前阶段的神经变性并实施改良疾病的疗法。尽管需要非侵入性的生物标志物，但大多数研究都指向脑脊液或外围活检生物标志物，这需要侵入性收集程序。唾液代表了一种易于获得的生物流体，并且是分子生物标志物的令人难以置信的广泛来源。在本研究中，在介绍了寻找唾液的形态和生物学基础之后，以寻找帕金森氏病的生物标志物，我们系统地回顾了迄今为止在帕金森氏病患者的唾液中取得的结果。对PubMed和Scopus的全面文献搜索导致发现了289篇文章。筛选和排除后，得出了34个相关文章以进行系统的审查。Alpha-synuclein, the histopathological hallmark of Parkinson's disease, has been the most investigated Parkinson's disease biomarker in saliva, with oligomeric alpha- synuclein consistently found increased in Parkinson's disease patients in comparison to healthy controls, while conflicting results have been reported regarding the levels of total alpha-synuclein and phosphorylated alpha-synuclein, and few研究描述了帕金森氏病中寡聚α-突触核蛋白/总α-突触核蛋白比率增加。关键词：α-核蛋白；淀粉样蛋白β;自噬； DJ-1;神经变性；神经炎症；帕金森氏病；唾液生物标志物； tau除了α-突触核蛋白之外，在帕金森氏病患者的唾液中探索了针对不同分子途径的其他生物标志物：总tau，磷酸化的tau，淀粉样蛋白β1 - 42（病理蛋白质蛋白质聚集生物标记物）； DJ-1，血红素 - 氧合酶-1，代谢产物（能量稳态生物标志物改变）； maplc-3beta（异常的蛋白质生物标志物）；皮质醇，肿瘤坏死因子-Alpha（炎症生物标志物）； DNA甲基化，miRNA（DNA/RNA缺陷生物标志物）；乙酰胆碱酯酶活性（突触和神经元网络功能障碍生物标志物）；拉曼光谱，蛋白质组和咖啡因。尽管进行了一些研究，研究了针对帕金森氏病中与α-突触核蛋白不同的分子途径的生物标志物，但应考虑这些生物标志物在确定帕金森氏病在确定分子方差的潜在作用的研究中，在帕金森氏病中进行复制和观察。尽管在样本收集和加工中需要标准化，但基于唾液的生物标志物研究报告了令人鼓舞的结果，鉴于巨大的分子潜力以及唾液的非侵入性可及性，呼吁进行大规模的纵向研究和多中心评估。
鉴定免疫相关内质网...
糖尿病性视网膜病（DR）是糖尿病（DM）普遍的微血管并发症（DM），在大约三分之一的糖尿病患者中有助于视觉障碍（1）。它是糖尿病最严重的并发症之一，尤其是在发展到增殖性糖尿病性视网膜病（PDR）时（2，3）。PDR的特征是视网膜中血管异常的生长，导致视力丧失和失明的潜力（4）。向PDR过渡的基础的复杂分子机制仍然是强烈的研究意义的主题。了解与PDR相关的基因表达模式和免疫景观对于揭示其发病机理的复杂性并识别潜在的治疗靶标至关重要。内质网（ER）用作负责蛋白质稳态或“蛋白质稳态”的细胞细胞器（5）。细胞应激和炎症可能会导致构建不折叠或错误折叠的蛋白质，这种疾病称为ER应激（6）。促成PDR发病机理的基本分子机制之一是ER应力（7）。尽管在PDR中，ER应力具有公认的重要性，但在PDR背景下，对与ER应力相关的生物标志物的全面分子理解仍然是显着的研究差距（8-10）。近年来，对与ER应力相关生物标志物的复杂性的分子研究为理解PDR的分子基础提供了有希望的途径（5、11、12）。高通量技术的进步已彻底改变了我们剖析复杂疾病分子景观的能力（13）。与PDR中的ER应力相关的特定生物分子特征，不仅具有加深我们对疾病机制的理解的潜力，而且还具有确定治疗性干预的精确靶标。尽管在糖尿病研究中取得了重大的进步，但我们对驱动PDR进展的特定分子事件的理解仍然存在差距。通过分析GSE102485数据集中的PDR患者样品的转录组预计和正常样品，我们研究了与PDR中的ER应力相关的差异表达基因（DEGS）。通过基因本体论（GO）富集分析，基因和基因组（KEGG）途径分析的京都百科全书和蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络分析，我们的目标是增强我们对eRECTORCONT PRESSTAINS PRESATION IN pDR的ERCORECTONCOULAL生物标志物的分子特征。通过字符串，细胞尺度和细胞胡示使鉴定了六个关键基因，并在单独的数据集（GSE60436）和DR模型中使用体外定量实时聚合酶链反应（QRT-PCR）进行了进一步验证。此外，我们探索了这些中心基因与插入中免疫细胞水平之间的相关性，揭示了ER应力在PDR中的免疫调节作用。最后，使用连接图（CMAP）预测用于处理PDR的潜在小分子。该分析的目的是鉴定具有潜在治疗作用的药物，可以通过调节与ER应力相关的分子途径来干预PDR的发展。这项研究桥接了分子生物学和DR研究，旨在剖析指示PDR和SHED
心脏内质网应激和未折叠蛋白
心肌梗死 (MI) 是世界范围内的重要死亡原因 [1]。由于现代治疗选择，MI 的死亡率一直在下降，MI 幸存者的数量也在不断增加 [2]。其中许多人随后出现心力衰竭 (HF) 的症状 [3,4]。心肌细胞因缺血死亡后，HF 的发展与不良的左心室重塑有关，导致功能丧失 [5,6]。高脂饮食 (HFD) 可通过心脏肥大、心肌细胞凋亡和间质纤维化等机制加剧 MI 后的重塑 [7,8]。实验研究表明，HFD 显著加剧老年大鼠的高血压心脏病，导致心房和心室重塑恶化以及相关的左心室收缩功能受损 [9]。此外，仅 12 周的 HFD 就会对心脏功能产生不利影响，这通过左心室斑点追踪成像 [10] 进行测量，该参数能够检测亚临床左心室。不幸的是，最近的临床研究表明，人类高脂肪产品的消费量一直在稳步增加 [11]。在 HF 的背景下，人们对亚硝化/氧化应激、炎症和内质网应激进行了很多讨论 [12-15]。然而，对于 HFD 对 HF 中这些过程的影响知之甚少。亚硝化/氧化应激是指当氧代谢紊乱时，一氧化氮 (NO) 和活性氧物质之间的生化反应。该过程导致活性氮物质 (如过氧亚硝酸根阴离子) 的产生，从而导致蛋白质硝化和损伤 [16]。这种损伤的标志是 3-硝基酪氨酸 (3-NT) [17]。一氧化氮合酶 (NOS) 催化一氧化氮的产生，一氧化氮合酶有三种亚型：诱导型一氧化氮合酶 (iNOS)、内皮型一氧化氮合酶 (eNOS) 和神经元型一氧化氮合酶 (nNOS) [18]。这些亚型在心血管健康和疾病中发挥着至关重要的作用。iNOS 在正常心脏组织中的表达水平非常低 [19]。炎症会导致 iNOS 活化和过表达，这会对心脏造成有害影响，而转基因动物中 nNOS 和 eNOS 的过表达会改善心肌梗死后的心脏功能 [20]。髓过氧化物酶 (MPO) 在炎症反应中起着至关重要的作用 [21]。它主要在中性粒细胞和单核细胞中表达。MPO 催化产生次氯酸，一种强效氧化剂 [22]。此外，这种蛋白质还可以直接参与活性氮物质的形成。循环中 MPO 水平升高与炎症和氧化应激有关 [ 23 ]。此外，最近的荟萃分析表明 MPO 可作为 HF 诊断的有价值标志物 [ 24 ]。当错误折叠或未折叠的蛋白质压倒内质网（内质网是蛋白质折叠和脂质生物合成的关键细胞器）时，就会发生内质网应激。如前所述，亚硝化/氧化应激会影响蛋白质折叠过程并导致内质网应激 [ 25 , 26 ]。后者会激活未折叠蛋白反应 (UPR)，这是一种复杂的信号网络，旨在恢复蛋白质稳态或在不可能的情况下促进细胞凋亡。该过程在
了解目标蛋白质降解
1. 什么是蛋白质？它们有什么作用？：MedlinePlus Genetics。访问日期：2021 年 5 月 3 日。https://medlineplus.gov/genetics/understanding/howgeneswork/protein/ 2. Klaips CL、Jayaraj GG、Hartl FU。衰老和疾病中的细胞蛋白质稳态途径。J Cell Biol。2017；217(1):51-63。doi:10.1083/jcb.201709072 3. Ciechanover A。蛋白水解：从溶酶体到泛素和蛋白酶体。Nat Rev Mol Cell Biol。2005；6(1):79-87。doi:10.1038/nrm1552 4. Oprea TI、Bologa CG、Brunak S 等人。人类基因组中未探索的治疗机会。天然药物发现评论。2018；17(5):317-332。doi:10.1038/nrd.2018.14 5. Hopkins AL、Groom CR。可用药基因组。天然药物发现评论。2002；1(9):727-730。doi:10.1038/nrd892 6. Collins I、Wang H、Caldwell JJ、Chopra R。通过调节泛素-蛋白酶体途径进行靶向蛋白质降解的化学方法。Biochem J。2017；474(7):1127-1147。doi:10.1042/BCJ20160762 7. Ito T、Ando H、Suzuki T 等人。确定沙利度胺致畸性的主要靶点。Science。 2010;327(5971):1345-1350。doi:10.1126/science.1177319 8. Krönke J、Udeshi ND、Narla A 等。来那度胺可导致多发性骨髓瘤细胞中 IKZF1 和 IKZF3 选择性降解。Science。2014;343(6168):301-305。doi:10.1126/science.1244851 9. Lu G、Middleton RE、Sun H 等。骨髓瘤药物来那度胺可促进 cereblon 依赖性 Ikaros 蛋白破坏。Science。2014;343(6168):305-309。 doi:10.1126/science.1244917 10. Gandhi AK、Kang J、Havens CG 等。免疫调节剂来那度胺和泊马度胺通过调节 E3 泛素连接酶复合物 CRL4(CRBN.) 诱导 T 细胞阻遏物 Ikaros 和 Aiolos 降解，从而共刺激 T 细胞。Br J Haematol。2014；164(6):811-821。doi:10.1111/bjh.12708 11. Chamberlain PP、Lopez-Girona A、Miller K 等。人类 Cereblon–DDB1–来那度胺复合物的结构揭示了对沙利度胺类似物反应的基础。Nat Struct Mol Biol。2014；21(9):803-809。 doi:10.1038/nsmb.2874 12. Ito T, Handa H. Cereblon 及其下游底物作为免疫调节药物的分子靶点。Int J Hematol。2016；104(3):293-299。doi:10.1007/s12185-016-2073-4 13. Matyskiela ME, Lu G, Ito T 等人。一种新型 cereblon 调节剂将 GSPT1 募集到 CRL4 CRBN 泛素连接酶中。Nature。2016；535(7611):252-257。doi:10.1038/nature18611 14. Chamberlain PP, Cathers BE。Cereblon 调节剂：低分子量蛋白质降解诱导剂。Drug Discov Today Technol。 2019；31：29-34。doi：10.1016/j.ddtec.2019.02.004 15. Baek K、Schulman BA。分子胶概念固化。Nat Chem Biol。2020；16(1)：2-3。doi：10.1038/s41589-019-0414-3 16. Scheepstra M、Hekking KFW、van Hijfte L、Folmer RHA。药物发现中用于蛋白质降解的双价配体。Comput Struct Biotechnol J。2019；17：160-176。doi：10.1016/j.csbj.2019.01.006
全球DNA甲基化水平的性别特异性变化...
神经退行性疾病等（Pagiatakis等，2021）。由于医疗和公共卫生资源的显着发展，在过去的几十年中，人类预期寿命迅速增强。然而，增强的预期寿命已导致发病率更高，并且在残疾中生活了多年（Pagiatakis等，2021）。因此，有必要了解衰老过程，以便将与之相关的不良健康结果最小化。研究确定了衰老，基因组不稳定性，端粒短路，蛋白质静脉曲张等的某些标志，表观遗传改变是这些标志之一（López-Otín等人，2013年）。至少在理论上是可逆的，与衰老相关的表观遗传变化正在广泛研究以探索健康衰老的可能性（Jones等，2015）。DNA甲基化是研究最广泛的表观遗传过程（Pal＆Tyler，2016年）。DNA甲基化是指在CPG二核苷酸（近鸟嘌呤近端）的胞嘧啶残基（5 MC）的第三碳上添加甲基（Martin＆Fry，2018年）。通常，DNA甲基化发生在那些具有高胞嘧啶和鸟嘌呤（CG）含量的基因组区域内，即所谓的CPG岛（Martin＆Fry，2018）；但是，CPH（H = A，T或C）位点也可以甲基化（Lister等，2013）。DNA甲基化模式由DNA甲基转移酶（DNMT），主要是DNMT3A，DNMT3B和DNMT1（Unnikrishnan等，2018）建立。（Gopalan等，2017； Martin＆Fry，2018）。在另一项研究中，Wilson等。在另一项研究中，Wilson等。虽然DNMT3A和DNMT3B是可以识别和甲基化的半甲基化和甲基化的甲基化和未甲基化的DNA的甲基甲基转移酶，但DNMT1是一种能够在半甲基化DNA上起作用的维持甲基转移酶（Okano等人，1999; un.nikrishnan and and，2018）。DNA甲基化水平可以受到内在（遗传背景）和外在因素（例如吸烟，饮食，暴露于空气污染，某些化学物质等）的影响。除了这些因素外，还报道了衰老影响DNA甲基化水平（Gopalan等，2017）。衰老和寿命直接与人类和其他几种生物体的DNA甲基化和表观遗传改变有关，总体趋势会增加全球低甲基化和随着年龄的高甲基化的区域（Johnson等，2012）。根据基因组低甲基化假设，全局DNA甲基化随着年龄的增长而降低，从而导致基因组稳定性降低和基因表达异常（Unnikrishnan等，2018）。尽管随着年龄的基因组低甲基化理论仍然很流行，但采用现代定量技术的最新研究对其进行了挑战（Lister等，2013； Unnikrishnan等，2018）。在探索全球DNA甲基化与衰老之间关系的最早尝试之一中，Vanyushin等人。（1973）研究了从1到28个月之间从雄性白化大鼠的不同组织中提取的5 mc含量的变化。在具有里程碑意义的论文中，威尔逊和琼斯（Wilson and Jones，1983）报告说，从小鼠，仓鼠和人类的皮肤细胞中提取的DNA中，人口倍增（复制衰老）的含量降低，人口加倍（复制衰老）的增加。他们报告说，随着年龄的增长，从大脑，心脏和脾脏组织中提取的DNA的5 mC含量降低。然而，从肝脏，肺和肾脏组织提取的DNA的5个MC含量没有变化（Vanyushin等，1973）。（1987）报道了DNA
CRISPR屏幕在IPSC衍生的神经元中揭示了tau proteostasis 的原理 分泌信号的正交的人蛋白酶控制 大小选择巨型Unilamellar囊泡（GUV）通过改良的CDICE方法 Cyclin-G相关激酶（GAK）是一种新型有丝分裂激酶和弥漫性大B细胞淋巴瘤作者的治疗靶标：Olivia B. Lightfuss 1 实验微生物群落中的宏观生态模式 机器学习预测酶最佳pH 在阿尔茨海默氏病级联的情节记忆网络的功能障碍 使用分层变压器的机械基因型 - 表型翻译 前序和早期的纵向神经苯胺变化 基于映射的基因组大小估计
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证（未经同行评审证明）获得的是作者/资助者，他授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。这是该版本的版权持有人，该版本发布于2024年10月21日。 https://doi.org/10.1101/2024.01.18.576308 doi：Biorxiv Preprint