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ASC 炎症小体适配器控制炎症性淀粉样变性中 SAA 衍生的蛋白质聚集
炎症相关淀粉样蛋白 A (AA) 淀粉样变性发生在一系列慢性疾病中，包括炎症性肠病、结核病、肝炎、遗传性炎症性疾病（如家族性地中海热）、癌症以及自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎和血管炎 (Brunger et al, 2020 ; Lee et al, 2020 ; Papa and Lachmann, 2018 )。在这些情况下，细胞因子会刺激肝细胞合成并分泌血清淀粉样蛋白 A (SAA) 进入血液。在急性期反应期间，血清 SAA 可从基线浓度增加 1000 倍 (Sack, 2018 ; Ye and Sun, 2015 )。血清中 SAA 含量持续过高会妨碍其正常加工和清除，导致聚集的 AA 纤维成核和 AA 淀粉样蛋白的系统性沉积。淀粉样蛋白在脾脏、肾脏、肝脏和心脏中的沉积可能非常大，并导致危及生命的组织完整性破坏 (Chamling 等人，2021 年；Dubrey 等人，1996 年；Westermark 和 Westermark，2009 年)。越来越多的证据表明，先天免疫在蛋白质错误折叠疾病 (PMD) 的发病机制中发挥着重要作用 (Aguzzi，2022 年；Anders 和 Muruve，2011 年；Heneka 等人，2015 年；Heneka 等人，2014 年；Jang 等人，2019 年)。衔接蛋白 ASC（含有 caspase 募集结构域的凋亡相关斑点样蛋白）在阿尔茨海默病 (AD) 的发病机制中起着重要作用 (Dansokho 和 Heneka, 2018 ; Ising 等人, 2019 ; Venegas 等人, 2017 )。在过度表达淀粉样蛋白-β 前体蛋白和早老素-1 (APP/PS1; Pycard + / + 小鼠) 的小鼠中，海马内注射小胶质细胞衍生的 ASC 斑点会导致淀粉样蛋白 β (A β ) 交叉播种，而在 APP/
引用：方X，Fan F，Border JJ，Roman RJ。阿尔茨海默氏病和转基因啮齿动物模型中的脑血管功能障碍。 J Exp Neurol。 2024; 5（2
阿尔茨海默氏病（AD）和阿尔茨海默氏病有关的痴呆症（ADRD）是痴呆症的主要原因，对生活质量具有毁灭性影响，并且对医疗保健系统是巨大的经济负担。大脑中细胞外β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和细胞内的高磷酸化神经原纤维缠结（NFT）的积累是AD的标志。他们也被认为是AD随附的炎症，神经退行性，脑萎缩和认知障碍的根本原因。发现APP，PS1和PS2突变的发现，这些突变会增加具有早期发作家族AD的家族的Aβ产生，从而发展了许多AD的转基因啮齿动物模型。这些模型为Aβ在AD中的作用提供了新的见解。但是，它们没有完全复制患者的AD病理。家族性AD患者具有升高Aβ产生的突变的家族性AD患者仅占痴呆症患者的一小部分。相比之下，患有零星的晚期AD的人构成了大多数病例。这一观察结果以及先前针对Aβ或TAU的临床试验的失败以及使用Aβ单克隆抗体的最新试验的适度成功，导致重新评估了Aβ积累是AD发病机理的唯一因素。最近的研究表明，脑血管功能障碍是AD中最早的变化之一，与AD相关的候选基因中有67％在脑血管中表达。因此，对AD的血管贡献越来越多，美国国家衰老研究所（NIA）和阿尔茨海默氏病基金会最近将其优先为重点研究领域。本综述总结了最常用的转基因AD动物模型的优势和局限性，以及有关Aβ积累与脑血管功能障碍在AD发病机理中的贡献的当前观点。
rttuzyuw rhoiaaa0011 0321805-uuuu--rhsssuu。 - 海军预备队
RTTUZYUW RHOIAAA0011 0321805-UUUU--RHSSSUU。 ZNR UUUUU R 011805Z 2 月 22 日 MID600051481847U FM COMNAVRESFOR NORFOLK VA TO NAVRESFOR COMNAVRESFORCOM NORFOLK VA COMNAVAIRFORES SAN DIEGO CA COMNAVIFORES FORT WORTH TX COMNAVRESFOR NORFOLK VA BT UNCLAS ALNAVRESFOR 007/22 MSGID/GENADMIN/COMNAVRESFOR NORFOLK VA/N095CC/FEB// 主题/公告 2021 财年预备役部队年度职业顾问 海军年度顾问、年度职业顾问（非 NC）和选定预备役部队年度职业顾问年份// REF/A/INST/COMNAVRESFORINST 1700.7C/24SEP18// AMPN/REF A 是海军预备役部队指挥官年度职业顾问计划说明。// POC/CEDAR/NCCM/CNO 华盛顿特区 N095CC/电话：(703) 614-6619/ 电子邮件：KIMBERLY.A.CEDAR.MIL(AT)US.NAVY.MIL// RMKS/1. 我非常高兴地宣布以下我们评选的 NC、附带职责和年度预备役职业顾问。 2. 2022 年 1 月 21 日进行了一次筛选委员会会议，由酋长和士官长组成的小组审查了 18 份未完成的提名方案。竞争非常激烈，所有提名者都应为他们的杰出成就感到自豪。a. CCOY 海军顾问类，NC1(AW) Sarah Dore，美国海军，新泽西州迪克斯堡海军预备役中心。b. CCOY（非 NC）类，PS1 (AW/SW/IW) Phillip Davenport，美国海军，战斗机中队混合 111。c. CCOY 选定预备役类，IS1(IW) Alfredo Goyburo，美国海军，海军预备役舰队网络司令部，美国第十舰队，总部 3. 祝贺我们的 CCOY 获得者致力于我们的水手和他们的职业生涯的成长和发展。水手是我们的优势，对战斗准备至关重要。我们的职业顾问努力工作以留住海军中最优秀的人才，并且是发展部队的关键。 4. 由海军预备役部队司令官 VADM JB Mustin 发布。// BT #0011 NNNN
嵌合抗原受体巨噬细胞靶向并吸收淀粉样斑块
简介嵌合抗原受体 (CAR) 细胞疗法使专门的免疫细胞能够靶向特定抗原并诱导针对该抗原的所需细胞功能。CAR-T 细胞 (1–5) 的出现为液体癌症治疗带来了最新突破，这引发了人们对 CAR 细胞疗法在癌症之外的医学应用的广泛考虑。事实上，一种能够以比单个小分子更复杂的方式作出反应的活体药物的想法对于那些迄今为止无法通过传统方法治疗的疾病很有吸引力。除了癌症之外，阿尔茨海默病 (AD) 就是这样一种疾病，尽管已经对小分子、抗体和靶向疗法进行了大量小鼠和人体试验，但这种疾病的发病率正在增长，并且虽然可以治疗但无法治愈 (6, 7)。β 淀粉样蛋白 (A β ) 斑块沉积被认为是 AD 病理生理学的一个关键初始诱因 (8)。最近的研究表明，针对 A β 的抗体可以减少淀粉样斑块负荷并减轻 AD 患者的认知能力下降 (7, 9)，但它们具有剂量限制性副作用，例如淀粉样蛋白相关的成像异常 (ARIA) (10)。据报道，CAR 巨噬细胞 (CAR-M) 以抗原特异性的方式吞噬肿瘤细胞 (11)，目前正在进行癌症临床试验 (NCT04660929；https:// www.clinicaltrials.gov/study/NCT04660929?cond=NCT04660929&rank=1)；它们的使用尚未扩展到非癌症疾病。我们之前的研究表明，在 APP/PS1 转基因小鼠 AD 模型中，外周单核细胞/巨噬细胞被募集到淀粉样斑块中，它们在那里减轻了淀粉样斑块负荷 (12)。我们假设增强这些细胞吸收斑块的能力可能会带来进一步的益处，并想知道如果将一种靶向 A β 的 CAR 引入巨噬细胞（使用 FDA 批准的 aducanumab 单链可变片段 [scFv]）（补充图 1A；补充材料可与本文一起在线获取；https://doi.org/10.1172/jci.insight.175015DS1）并包含 Fc 受体的吞噬共同 γ 链（FcR γ ）作为细胞内信号传导结构域（13–15）是否会在体外和体内产生有效的 A β 内吞作用。我们发现这种第一代 CAR-M 可以吸收可溶性
rttuzyuw rhoiaaa0006 0262009-uuuu--rhsssuu。 - 海军预备队
RTTUZYUW RHOIAAA0006 0262009-UUUU--RHSSSUU。 ZNR UUUUU R 262009Z 1 月 24 日 MID120000827433U FM COMNAVRESFOR NORFOLK VA TO NAVRESFOR COMNAVRESFORCOM NORFOLK VA COMNAVAIRFORES SAN DIEGO CA COMNAVIFORES FORT WORTH TX COMNAVRESFOR NORFOLK VA BT UNCLAS ALNAVRESFOR 003/24 // MSGID/GENADMIN/COMNAVRESFOR NORFOLK VA/-/JAN// 主题/公告 2023 财年预备役部队年度职业顾问、年度海军顾问、年度职业顾问（非 NC）和年度选定预备役部队职业顾问// REF/A/INST/COMNAVRESFORINST 1700.7D/22OCT22// AMPN/REF A IS COMNARESFOR 年度职业顾问计划说明。// POC/CEDAR/NCCM/CNO 华盛顿特区 N095CC/电话：(703) 614-4419/ 电子邮件：KIMBERLY.A.CEDAR.MIL(AT)US.NAVY.MIL// RMKS/1. 我非常高兴地宣布我们评选出的 NC、附带职责和年度预备役职业顾问如下。 2. 2024 年 1 月 18 日和 19 日举行了一次筛选委员会会议，由酋长、高级酋长和士官长组成的小组审查了 6 个杰出的提名方案。竞争非常激烈，所有被提名者都应该为他们的卓越成就感到自豪。最终入选者是：a. CCOY 海军顾问类，NC1(AW) Matthew T. Marchiano，美国海军，SIX NINE 巡逻中队。b. CCOY（非 NC）类，PS1(AW) Cashama M. Arthur-Frederick，美国海军，海军预备役中心，田纳西州诺克斯维尔。c. CCOY 选定预备役类，IS1 Sinclair R. Sandoval，美国海军，海军预备役海军情报办公室，尼米兹作战分析中心，阿拉米达 3. 年度职业顾问从六位杰出候选人中选出，他们代表了为预备役部队服务的表现最出色的职业顾问。祝贺他们和其他候选人：a. NC1(AW) Lucian AnguianoJaime，NRC 埃尔帕索，德克萨斯州 b. AD2(AW) Sara Genzlinger，ACCLOGWING SAU c. AE2 Amanda Smart，NR NAVSUP FLC 巴林总部 4. 祝贺我们的 CCOY 获奖者和提名者
自噬的成人发作导致突触稳态和认知障碍的丧失，
摘要越来越多的研究将大噬菌/自噬的功能障碍与阿尔茨海默氏病（AD）等疾病的发病机理联系起来。鉴于自噬对体内平衡的全球重要性，其功能障碍如何导致特定的神经系统变化令人困惑。为了进一步研究这一点，我们使用ATG7 IKO比较了成年小鼠自噬的全局失活，并与AD相关的致病性变化在突触蛋白的自噬处理中的影响。孤立的前脑突触体，而不是来自ATG7 IKO小鼠的总匀浆，表现出突触蛋白的积累，这表明突触可能是蛋白质稳态破坏的脆弱部位。此外，自噬的停用导致随着时间的推移会导致认知表现受损，而大型运动技能仍然完好无损。尽管自噬停用了6.5周，但在没有细胞死亡或突触丧失的情况下，认知的变化是。在AD的症状应用PSEN1 PSEN1双转基因小鼠模型中，我们发现自噬体成熟的障碍与从这些小鼠分离的自噬体中离散的突触蛋白的存在减少，从而导致这些蛋白质中的一种在洗涤剂无效的蛋白质蛋白质中积累。该蛋白质，SLC17A7/VGLUT，也积聚在ATG7 IKO小鼠突触体中。综上所述，我们得出结论，突触自噬在主要促进蛋白稳态中起作用，并且在降低自噬会中断正常的认知功能的同时，运动的保存表明并非所有电路都受到类似的影响。我们的数据表明，AD中自噬活性的破坏可能与这种成人发作神经退行性疾病的认知障碍有关。缩写：2Drawm：2天径向臂水迷宫；广告：阿尔茨海默氏病； Aβ：淀粉样蛋白β; AIF1/IBA1：同种异体移植炎症因子1；应用：淀粉样蛋白β前体蛋白； ATG7：自噬相关7； AV：自噬液泡； CCV：货物捕获价值； CTRL：控制； DLG4/PSD-95：光盘大型Maguk支架蛋白4； GFAP：神经胶质原纤维酸性蛋白； grin2b/nmdar2b：谷氨酸离子型热带受体NMDA型亚基2B;有限公司：长期抑郁症； MAP1LC3/LC3：微管相关蛋白1轻型链3; m/o：几个月大； PNS：核后上清液； PSEN1/PS1：Presenilin 1; SHB：蔗糖均质化缓冲液； SLC32A1/VGAT：Solute Carrier家族32成员1; SLC17A7/VGLUT1：Solute Carrier家族17成员7； SNAP25：突触体相关蛋白25； SQSTM1/p62：隔离1； Syn1：Synapsin I; SYP：突触素； SYT1：Synaptotagmin 1;塔姆：他莫昔芬； VAMP2：囊泡相关的膜蛋白2； VCL：Vinculin； WKS：几周。
Nan Hua，博士-Weizhou Zhang实验室 Seyedehalaleh（Alaleh）Anvar -Weizhou Zhang实验室
1。Sajid Khan, Janet Wiegand, Peiyi Zhang, Wanyi Hu, Dinesh Thummuri, Vivekananda Budamagunta, Nan Hua , Lingtao Jin, Carmen J Allegra, Scott E Kopetz, Maria Zajac-Kaye, Frederic J Kaye, Guangrong Zheng, Daohong.bcl- XL Protac DEGRADER DT2216与Sotorasib在KRAS G12C突变癌症的临床前模型中协同作用。PMID：35260176 2。Dongwen Lv, Pratik Pal, Xingui Liu, Yannan Jia, Dinesh Thummuri, Peiyi Zhang, Wanyi Hu, Jing Pei, Qi Zhang, Shuo Zhou, Sajid Khan, Xuan Zhang, Nan Hua , Qingping Yang, Sebastian Arango, Weizhou Zhang, Digant Nayak, Shaun K Olsen，Susan T Weintraub，Robert Hromas，Marina Konopleva，Yaxia Yuan，Guangrong Zheng，Daohong Zhou。开发具有改善抗白血病活性的BCL-XL和BCL-2双降解器。PMID：34824248 3。Pratik Pal，Dinesh Thummuri，Dongwen LV，Xingui liu，Peiyi Zhang，Wanyi Hu，Saikat K Poddar，Nan Hua，Sajid Khan，Yaxia Khan，Yaxia Yuan，Yaxia Yuan，Xuan Zhang，Xuan Zhang，Daohong Zhun Zhoun Zhoung，Guangangong Zheng。发现具有增强BCl-2抑制作用的新型Bcl-XL Protac降解器。PMID：34533954 4。Xu -Xu Zhuang，Xuan Zang，Zheng，Nan Hua，Yi Sun，Yu -Hui Hu，Ling He。聚丙醇减轻APP/PS1小鼠中的认知功能障碍和神经病理学。pmid：29468792 5。Xuan Zang，Zhao-Yan Cheng，Yi Sun，Nan Hua，Li-Hua Zhu，Ling He。多巴胺D1样受体激动剂SKF38393对Aβ1-42诱导的认知障碍的改善作用和潜在机制。PMID：28939187 6。Xuan Zang，Zhao-Yan Cheng，Yi Sun，Nan Hua，Li-Hua Zhu，Ling He。PMID：28939187 7。PMID：25858697 8。9。多巴胺D1样受体激动剂SKF38393对Aβ1-42诱导的认知障碍的改善作用和潜在机制。Yu-hang锣，Nan Hua，Xuan Zang，Tao Huang，Ling He。褪黑激素可以改善小鼠模型中Aβ1-42诱导的阿尔茨海默氏症的认知缺陷。Madison E Carelock，Rohan P Master，Myung-Chul Kim，Zeng Jin，Lei Wang，Chandra K Maharjan，Nan Hua，Umasankar de，Ryan Kolb，Yufeng Xiao，Yufeng Xiao，Daiqing Liao，Guangrong Zheng Zheng Zheng，Weizhou Zhun。针对癌症免疫疗法的细胞类型特异性功能靶向细胞内蛋白。Sajid Khan, Patrick Kellish, Nick Connis, Dinesh Thummuri, Janet Wiegand, Peiyi Zhang, Xuan Zhang, Vivekananda Budamagunta, Nan Hua , Yang Yang, Umasankar De, Lingtao Jin, Weizhou Zhang, Guangrong Zheng, Robert Hromas, Christine Hann, Maria Zajac-kaye，Frederic J Kaye，Daohong Zhou。与DT2216和AZD8055共同靶向BCl-XL和MCL-1，可以协同抑制小细胞肺癌的生长，而不会引起小鼠的靶向毒性。PMID：36588105。10。Jing Pei, Yufeng Xiao, Xingui Liu, Wanyi Hu, Amin Sobh, Yaxia Yuan, Shuo Zhou, Nan Hua , Samuel G Mackintosh, Xuan Zhang, Kari B Basso, Manasi Kamat, Qingping Yang, Jonathan D Licht, Guangrong Zheng, Daohong Zhou, Dongwen LV。哌拉金偶联物诱导靶向蛋白质降解。PMID：36750097。