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颠倒 - 提升学习学习 -
摘要。无模型增强学习（RL）算法要么学习如何将状态映射到预期的奖励，要么搜索可以最大程度地提高某些性能功能的策略。基于模型的算法，旨在学习RL环境的基础模型的近似值，然后将其与计划算法结合使用。倒置强化学习（UDRL）是一种新颖的学习范式，旨在学习如何从国家和所需命令中预测行动。此任务是作为监督学习（SL）问题提出的，并已通过神经网络（NNS）成功解决。在本文中，我们研究了功能近似算法是否也可以在UDRL框架中使用。在几个流行的最佳控制基准上执行的我们的经验表明，基于树木的方法（如随机森林和极端的树木）的性能和NNS的性能一样，具有显着的好处，从而产生了固有的策略，这些政策本质上比NN更容易解释，因此为更多的透明，安全，安全和强大的，强大的，强大的RL铺平了道路。
病毒衣壳蛋白的免疫原性
病毒衣壳蛋白被广泛用于亚单位疫苗开发，但其生产复杂性和低免疫原性常常阻碍其发展。在这里，我们报告了一种通过将 mRNA 疫苗技术与蛋白质工程相结合来克服这些挑战的简单方法。以非洲猪瘟病毒 (ASFV) 衣壳蛋白 P72 和五邻体为模型，我们将它们设计成膜结合和分泌形式，并通过 mRNA 疫苗接种将它们的免疫原性与小鼠和猪的天然细胞内形式进行了比较。膜结合和分泌的 P72 和五邻体独立于病毒伴侣折叠成其天然多聚结构，因此保留了它们的构象表位。膜结合的 P72 和五邻体也比其分泌或细胞内的对应物引起明显更强的抗体和 T 细胞反应。我们的研究提供了一种简单的方法 27 来增强病毒衣壳蛋白的折叠、多聚体结构形成和免疫原性 28，用于 ASFV 亚单位疫苗的开发和一般细胞内蛋白质的免疫原性。29 30 31
具有CNS靶向工程的Capsids的全身性AAV基因治疗可实现灵长类动物大脑的显着gcase活性，以支持潜在的
Capsida正在开发一种基因补充疗法候选者（CAP-003），该疗法被作为单一静脉注射（IV）输注对PD-GBA患者。CAP-003由一个工程的AAV CAPSID组成，旨在在CNS上广泛提供功能性的人GBA1基因，同时对肝脏和DRG进行靶向，这些基因已被证明与以前的基因治疗计划中的安全问题有关。使用功能丧失的小鼠模型，我们提供了概念药理学证明，表明使用替代capsid的治疗货物的给药会导致GCASE活性的剂量依赖性增加，而GCASE活性与糖脂积累的剂量依赖性降低相吻合。在非人类灵长类动物中使用临床候选者，我们表明，在低至中剂量下的CAP-003给药会导致整个CNS的稳健表达，同时GCASE蛋白水平和活性的增加，这表明与生物含量相似的测量相关性很强。鉴于患者人群的脑gcase活性降低了约30％，预计观察到的增加将使活性水平归一化，降低糖脂，并可能降低或停止PD-GBA的进展。
HIV CAPSID抑制剂Lenacapavir钠的合成
[4] K. M. Allan，A。L. Batten，G。Brizgys，S。Dhar，I。J. Doxsee，A。Goldberg，L。V. Heumann，Z。Huang，N。T. Kadunce，N。T. Kadunce，S。Kazerani，S。Kazerani，W。Lew，W。Lew，W。Lew，V。Ngo W. C. Tse，A。M。Wagner，X。Wang，S。A。Wolckenhauer，C。Y。Wong，J。R。Zhang，J。R。Zhang，方法和中间体，用于制备用于治疗逆转录病毒病毒感染的治疗化合物，2019年，2019年，WO201919161280：A1。
纯电动卡车部件转售凸显残值上涨空间
CALSTART 开发了一个财务模型，使用行业合作伙伴提供的合理衰减率逐个评估 BET 组件的 RV。根据该模型，当考虑组件转售价值时，BET 的 RV 预期值会很高，尤其是在卡车使用寿命的后期，但在典型融资期的早期也是如此。具体而言，到第 5 年，建模的 BET 组件合计可保留卡车初始价值的 15-25%——这比贷方在其当前承保流程中使用的前景要好。这种 RV 保留率与柴油卡车的 RV 保留率接近，约为 30%，并且随着 BET 继续变得更具成本效益并受到法规的青睐，未来可能会下降。此外，由于电池在二次使用期间具有持续价值，因此在第 8 年后，BET 保留的 RV 比柴油卡车更高。这个基于 BET 组件转售的 RV 基准得到了众多电池二次生命公司的创新市场活动的支持，例如 Zenobē 和 Connected Energy，他们正在利用到 2030 年二手电动汽车电池供应所带来的 20 至 25 亿美元的机会。
表征与液相色谱质谱法（LC-MS）的肽相关病毒（AAV）衣壳蛋白的基于液相色谱（LC-MS）的肽映射和翻译后修饰分析（PTMS）
肽映射样品制备：AAV8参考材料在2x10 13 Vg/ml的浓度下包含20μl的总体积。这导致消化的估计总蛋白浓度为0.12μg/μL，总蛋白质为2.4μg。将AAV样品在6 m尿素中变性，在80℃以1 mm DTT变性30分钟，然后用15 mm iodoacetamide烷基化在黑暗中的室温下在室温下30分钟。将还原和烷基化的样品冷却至室温，并用3次同等体积的缓冲液（50 mM Tris-HCl和1 mm CaCl 2 [pH 7.5]）稀释，将尿素浓度降低至<2M。然后将样品降低到<2M。然后用0.4 µ µGGGRYPSIN或CHYMOTRYPESIN或CHYMOTRYPSIN或CHYMOTRYPRYRYPERSIN或CHYMOTRYPRYRYPRYRYPRYRYPRYRYSIL逐夜消化。通过将甲酸添加到最终浓度的10％中终止消化，并将样品直接注入LCMS-9050进行分析。
比较 CE-SDS 平台对腺相关病毒 (AAV) 衣壳的纯度和病毒蛋白比率进行定量分析
♦ 毛细管电泳 (CE) 是一种分离技术，利用施加的电压根据离子的电泳迁移率来分离离子。♦ 在毛细管凝胶电泳中，分子通过电流通过聚合物凝胶基质分离♦ 通过凝胶的运动基于分子的大小、形状和电荷♦ 十二烷基硫酸钠 (SDS) 使大多数蛋白质变性，并根据蛋白质的大小以相等的比例结合蛋白质，从而产生均匀的电荷质量比。
aAV2.7M8封装包的异质矢量基因组高于AAV2
重组腺相关病毒（RAAV）载体目前是通过基因疗法治疗眼科疾病的唯一经过验证的车辆。目前正在采用针对眼部疾病的广泛基因治疗计划。将近20年的研究已经增强了靶向视网膜组织并改善转基因对特定细胞类型的效率。工程化的AAV CAPSID，AAV2.7M8目前是玻璃体内（IVT）注射后转导视网膜的最佳衣壳之一。然而，在视网膜在临床试验中施用AAV2.7M8载体后，已经报道了包括眼内炎症在内的不良反应。此外，我们一直观察到AAV2.7M8表现出低包装滴度，而与矢量构造设计无关。在本报告中，我们发现AAV2.7M8包装矢量基因组具有比AAV2更高的程度。我们还发现，基因组加载的AAV2.7M8刺激了IVT给药后小鼠视网膜中小胶质细胞的纤维化，而对基因组负载的AAV2和空的AAV2.7M8 capsids的反应产生了很多较轻的响应。这个发现表明，IVT施用AAV2.7M8载体可能会刺激视网膜免疫反应，部分原因是它偏爱包装和提供非单位长度基因组。
系统性多性状 AAV 衣壳工程实现高效基因传递
扩大基因治疗应用需要可制造的载体，这些载体可以有效地传导人类和临床前模型中的靶细胞。传统的腺相关病毒 (AAV) 衣壳文库选择方法无法在广阔的序列空间中搜索一小部分具有临床转化所必需的多种性状的载体。在这里，我们介绍了 Fit4-Function，这是一种可通用的机器学习 (ML) 方法，用于系统地设计多性状 AAV 衣壳。通过利用均匀采样可制造序列空间的衣壳文库，可以生成可重复的筛选数据来训练准确的序列到功能模型。结合六种模型，我们设计了一个多性状（肝脏靶向、可制造）衣壳文库，并根据所有六个预定标准验证了 88% 的文库变体。此外，仅使用小鼠体内和人类体外 Fit4Function 数据进行训练的模型准确预测了 AAV 衣壳变体在恒河猴中的生物分布。顶级候选物表现出与 AAV9 相当的生产产量、高效的小鼠肝脏转导、高达 1000 倍的人类肝细胞转导以及在恒河猴肝脏转导筛选中相对于 AAV9 的富集度增加。Fit4Function 策略最终使得预测肽修饰 AAV 衣壳的跨物种性状成为可能，并且是组装预测 AAV 衣壳在数十种性状中表现的 ML 图谱的关键一步。
