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结直肠癌的开发和实施......
目的 囊性纤维化 (PWCF) 患者患结直肠癌的风险明显高于一般人群 1 。本文概述了英国某个区域中心针对 PWCF 的结直肠癌筛查计划的设计和实施情况。方法 实施“计划-执行-研究-行动”循环来建立该服务。它确定了服务设计的临床考虑因素，并结合实时服务用户和利益相关者的反馈，以简化服务提供。结果 确定了服务设计中的实际考虑因素，包括需要针对 CF 的肠道准备和内窥镜检查计划、监测间隔的实用方法以及需要多学科治疗方法。试点阶段进行了 14 次结肠镜检查。64% (9/14) 的肠道准备良好或优秀，100% (14/14) 报告肠道准备可忍受并愿意重复该程序，腺瘤检出率为 28.6%，发现 1 个晚期息肉。确定了准备不足的个体风险因素，包括既往远端肠梗阻病史和非专用 CF 病房的住院肠道准备。讨论作者提供了 PWCF 筛查服务的真实经验作为服务设计的蓝图。随着 PWCF 患者寿命的延长和生活质量的提高，内窥镜检查服务充分满足他们的需求非常重要。
治疗引起囊性纤维化的剪接突变的基因手术
当前的工作符合 CF 领域正在进行的努力，旨在满足所谓“最后 10%”的高度未满足的医疗需求，即 pwCF，根据其特定的基因型，这些患者不适合 HEMT 并且处于前调节剂时代。除了严重的错义突变之外，这些基因型还包括剪接、插入或缺失 (indel) 或无义突变，从机制上来说，预计这些突变不会对任何当前或未来的调节剂疗法产生反应。为了解决这一未满足的医疗需求，CF 领域努力研究基因添加和基因编辑方法（见表 1）。事实上，自从 HEMT 最常见的突变 F508del 以及门控和残留功能突变获得临床批准以来，药物难治性突变一直是研究的重中之重（见表 1）。 c.3718-2477C>T 是一种残留功能突变，携带此类突变的 pwCF 现在有资格获得美国批准的 CFTR 调节剂（https://www.fda.gov/）。6 在欧洲，只有携带突变与 F508del 等位基因结合的 pwCF 才有资格获得 Symkevi（tezacaftor/ivacaftor）
囊性纤维化气道的微生物流行病学
抽象进行性阻塞性肺部疾病继发于慢性气道感染，再加上宿主免疫，是囊性纤维化发病率和死亡率的主要原因（CF）。在患有CF（PWCF）的人的气道中发现的经典病原体包括铜绿假单胞菌，金黄色葡萄球菌，伯克霍尔德cepacia complect，Achromobacter物种和嗜血杆菌的富集。虽然传统的呼吸培养培养物集中在这种有限的病原体上，但使用综合文化和与文化无关的分子方法的使用表现出了复杂的高度个性化的微生物群落。流失细菌群落多样性和丰富性，与传统的CF病原体（如Burkholderia或pseudomonas）相对增加的分类单元相对增加，长期以来一直被认为是疾病进展的标志。这些经典病原体的获取被视为晚期疾病的预兆，并假定是由经常发生的急性肺部恶化驱动的反复和频繁的抗生素暴露驱动的。最近，CF跨膜电导调节剂（CFTR）调节仪，旨在增强或恢复蛋白质水平/功能降低的小分子，已成功开发并具有深远的影响疾病。尽管有多种临床益处，但在PWCF中持续存在结构性肺损伤和结构性慢性气道感染。在本文中，我们回顾了普华永道的微生物流行病学，重点是我们对调节剂时代中对这些感染的不断发展的理解，并确定感染监视和临床管理中未来的挑战。
公平治疗学BV宣布全面入学...
utrecht，荷兰，2025年1月8日 - 公平治疗学B.V.（FAIR TX），这是一家专注于囊性纤维化的个性化处理（CF）的临床阶段生物制药公司，今天宣布全面招募其IIB期临床试验（NCT064468527）。该试验旨在评估Fair TX的新型囊性纤维化跨膜电导调节剂（CFTR）三重调节剂治疗 - Diponecaftor（Dirocaftor/posenacaftor/nesolicaftor） - 在超级RARE CF变种的成年人中，他们目前无法从任何疾病中受益。选择试验是该公司的使命，即解决囊性纤维化人士（PWCF）的高度未满足需求的关键步骤。试验结果预计是2025年中期。
引用Dettmer S，Weinheimer O，Sauer-Heilborn A，Lammers O，WielpützMO，Fuge J，Welte T，Wacker F和Ringshausen FC（2023）
缩写：BI，支气管扩张指数； BL，基线； BMI，体重指数； CF，囊性纤维化； CFTR，囊性纤维化跨膜电导调节剂； CT，计算机断层扫描； CTDI，计算机断层扫描剂量指数； Eti，Elexacaftor - Tezacaftor - ivacaftor； G4-8，气道一代4-8的平均值； Ggoi，地面玻璃透明指数； Hu，Houns find单位； IQR，四分位数范围；洛杉矶，管腔区； MLD，平均肺密度； MRI，磁共振成像； P75，75％； PFT，肺功能测试； PI10，所有气道平均气道壁厚的标准化度量，内部周长为10毫米； PPFEV 1，百分比预测一秒钟内强迫呼气量； PWCF，患有囊性纤维化的人； R，Rho； SD，标准偏差； TD，总直径； wt，壁厚； WP，墙百分比。
使用 Cas9 和 AAV 研究全长 CFTR cDNA 替换引起的不利基因组和调控变化
一种替代全长 CFTR cDNA 的“通用策略”可治疗 99% 以上的囊性纤维化 (pwCF) 患者，无论他们的具体突变如何。基于 Cas9 的基因编辑被用于在气道基底干细胞的 CFTR 基因座处插入 CFTR cDNA 和截短的 CD19 (tCD19) 富集标签。该策略将 CFTR 功能恢复到非 CF 水平。在这里，我们通过评估 CFTR cDNA 插入后的基因组和调控变化来研究这种方法的安全性。首先通过使用 CAST-seq 量化基因重排来评估安全性。在验证编辑和富集的气道细胞中恢复的 CFTR 功能后，使用 ATAC-seq 表征 CFTR 基因座开放染色质谱。使用 scRNA-seq 评估编辑细胞中的再生潜力和差异基因表达。 CAST-seq 发现 0.01% 的等位基因发生易位，主要发生在非致癌脱靶位点，1% 的等位基因发生大量插入缺失。分化气道上皮细胞的开放染色质谱除 CFTR cDNA 和 tCD19 盒对应的区域外，没有出现明显变化，表明基因调控没有可检测到的变化。编辑后的干细胞产生的气道细胞类型与对照相同，基因表达的改变最小。总体而言，通用策略显示出轻微的不良基因组变化。
暴露于Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor（ETI）的CF气道上皮细胞（ETI）的基因表达反应提出了超越改进的CFTR通道功能的好处
Title: Gene expression responses of CF airway epithelial cells exposed to elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (ETI) suggest benefits beyond improved CFTR channel function Authors: Thomas H. Hampton 1 , Roxanna Barnaby 1 , Carolyn Roche 1 , Amanda Nymon 1 , Kiyoshi Ferreira Fukutani 1 , Todd A. MacKenzie 2 ,和Bruce A. Stanton* 1 Thomas H. Hampton博士1美国新罕布什尔州汉诺威市Geisel医学院微生物和免疫学系电子邮件： amandanymon@gmail.com Kiyoshi Ferreira Fukutani，博士电子邮件：kiyoshi.ferreira.fukutani@dartmouth.edu todd A. Mackenzie，博士2美国新罕布什尔州黎巴嫩达特茅斯盖塞尔医学院生物医学数据科学系 *通讯作者：布鲁斯·A·斯坦顿博士。微生物学和免疫学系Geisel医学院，达特茅斯520 Remsen Building Hanover NH 03755电话：603-646-5396电子邮件：bruce.a.stanton@dartmouth.edu摘要：Elexacaftor/tezacaftor/tezacaftor/ivacaftor/ivacaftor（eti fiikectik reigral inibral inibral inibristion conversion intrigry repription intrike）通过改善气道上皮细胞（AEC）分泌CFTR介导的CL-和HCO 3-导致肺功能的改善，频繁的病情较低。然而，研究表明，诸如ETI的组成部分Ivacaftor之类的CFTR调节剂对改善CFTR通道功能的CF细胞具有许多影响。由于对ETI对CF AEC基因表达的影响知之甚少，因此我们将原代人AEC暴露于ETI 48小时，并通过RNA-SEQ和QPCR询问转录组。eti增加了防御素基因表达（DEFB1）的观察结果，与CF患者（PWCF）肺部细菌负担减轻的报道一致。eti还降低了MMP10和MMP12基因表达，这表明ETI可能会减少蛋白水解诱导的肺破坏