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针对Pan-Raf和垂直MAPK抑制作用BRAF激酶融合
BRAF激酶融合是基因组结构变异的一种形式，是驱动器阴性黑色素瘤中的复发事件。虽然BRAF融合可重复保存激酶结构域，但具有5'基因伴侣和特定BRAF断裂点的遗传变异性。我们研究了BRAF激酶融合的遗传多样性如何影响二聚体信号传导和ERK激活。我们与5'基因伙伴（包括AGK，ZKSCAN1，ARMC10，PPFIBP2和TRIM24）的BRAF融合过过表达，并发现依赖融合的信号传导和抑制剂敏感性。尽管有下一代RAF抑制剂的发展，但多种pan-Raf抑制剂仍存在矛盾的ERK磷酸化，在某些BRAF融合中，使用TrameTinib和Ly3009120改善了垂直RAF/MEK抑制的某些BRAF融合。共同观察到了一些融合依赖性作用，但肿瘤的生长抑制和垂直途径抑制的矛盾激活的分辨率。
将 VS-6766 确立为 RAS 治疗的支柱……
• KRAS 是癌症中最常见的突变致癌基因之一，它通过激活 RAS/RAF/MEK/ERK（MAPK）通路刺激肿瘤生长。针对 MAPK 通路的药物已显示出对 KRAS 驱动的癌症的临床益处，包括 RAF、MEK 和 KRAS G12C 抑制剂 1,2 。 • 然而，阻断 RAS 通路中的单个节点似乎不足以产生深度和持久的反应，同时靶向 MAPK 通路中的多个节点（垂直阻断；图 1A ）可能会改善反应 3 。 • 此外，MAPK 通路阻断的功效可能通过激活耐药通路来规避，因此，可能有必要同时靶向 MAPK 通路和相关的平行通路，例如 AKT/mTOR 通路（平行抑制；图 1B ） 4 。 • VS-6766 是一种双重 RAF/MEK 抑制剂，可通过一种药物独特地垂直抑制 MAPK 通路（图 2）5。临床上，VS-6766 作为单一疗法或与粘着斑激酶 (FAK) 抑制剂 defactinib 联合使用，在治疗接受过大量治疗的各种 KRAS 突变实体瘤患者中表现出良好的耐受性和客观反应 6,7。• 在这里，我们测试了以下假设：将 VS-6766 与针对 RAS 通路中其他节点的药物（垂直阻断）和针对平行通路的药物（平行抑制）相结合可能会产生卓越的抗肿瘤功效。由于信号传导因肿瘤类型和 KRAS 突变变体而异，因此测试了 16 种不同细胞系和 14 种不同药物。
血液学 2025 - 专业项目大纲
BP 03 Hoferková E. (布拉格)：经过设计以表达 T 细胞因子的基质细胞可在体外和 PDX 联合移植中诱导强劲的 CLL 细胞增殖，从而可将 RAF 抑制剂鉴定为抗增殖药物 - 未发表的论文
儿童髓母细胞瘤靶向疗法的新方法
摘要。背景/目标：三重阴性乳腺癌（TNBC）是一种积极的乳腺癌类型，化疗靶标有限。这项研究评估了新型Imidazo [2,1-B]基于奥恶唑的抑制作用迅速加速的纤维肉瘤（RAF）抑制剂，KIST0215-1和KIST0215-2，对上皮细胞转化和TNBC肿瘤的抑制作用。材料和方法：进行了免疫印迹，BRDU掺入分析，报告基因测定和软琼脂测定分析。体内效应。结果：KIST0215-1和KIST0215-2抑制了EGF在MDA-MB-231细胞中诱导的RAFS-MEK1/2-ERK1/2信号传导途径，这抑制了C-FOS转录活性和激活剂蛋白-1反式激活活性。KIST0215-1和KIST0215-2还防止了EGF诱导的JB6 C141小鼠表皮细胞的肿瘤转化，并始终抑制BALB/C小鼠中4T1细胞形成的肿瘤的生长。结论：使用KIST0215-1和KIST0215-2抑制RAF激酶是治疗TNBC的有前途的化学治疗策略。
用于评估的能力和技能框架...
然而，当考虑到 SST 的内部性质时，问题就出现了。由于它们实际上几乎完全由皇家空军拥有和配备人员，因此必须考虑定制组建对资源供应的影响——初始设置成本高、技能交叉授粉机会少、职业发展困难。今天，随着国防预算日益减少，皇家空军在考虑支持软件密集型系统时，再也无法承受独一无二。同样，随着软件成为无处不在的功能交付者，它也不能忽视它。支持灵活性和任务可用性的关键现在取决于谨慎的资源管理，尤其是组织可以拥有的最宝贵的资源之一——人员。
审查失调的信号通路驱动抗癌药物阻力
摘要：在全球范围内，在男性和女人中，死亡的主要原因之一是癌症。尽管治疗策略有重大发展，但不可避免的耐药性出现限制了成功并阻碍了治疗结果。内在的和获得的耐药性是负责癌症复发的常见机制。至关重要地调节肿瘤发生和抗性的几个因素，包括物理障碍，肿瘤微环境（TME），异质性，遗传和表观遗传改变，免疫系统，肿瘤负担，生长动力学和不可用的靶标。此外，转化生长因子-beta（TGF-β），缺口，表皮生长因子（EGFR）（EGFR），整联蛋白 - 纤维细胞基质（ECM），核因子Kappa-Light-cright-chain-enhancer acti-nf-κB的核因子 - 链链球菌（NF-κB），磷酸氨基糖酶/蛋白酶酶酶的酶酶/蛋白酶酶酶酶酶酶酶酶的酶酶/蛋白酶酶酶的酶酶酶的酶酶酶酶酶酶的，蛋白酶蛋白酶酶酶很高。 （PI3K/AKT/MTOR），无翼相关的集成位点（WNT）/β-catenin），转录的Janus激酶/信号转录器和激活剂（JAK/STAT）和RAS/RAF/RAF/RAF/MITITOGON激活的蛋白激活蛋白激酶（MAPK）信号通路具有某种pecive priance privical proment pivivotal的作用。为了指导未来的癌症治疗并改善结果，需要对耐药性途径进行更深入的理解。本综述涵盖了内在的和获得的抵抗力，并全面概述了有关机制的最新研究，这些机制使癌细胞能够绕过治疗障碍，并且像“卫星导航”一样，找到了替代途径，可以通过其“旅程”进行癌症进展。
就业法庭
听证中心。没有举行面对面的听证会，因为双方接受所有问题都可以在这次视频听证会上确定。诉讼程序 2. 在 2021 年 8 月 13 日的初步听证会后，就业法官考恩总结了诉讼程序。原告是皇家空军（“RAF”）的一名委任军官，于 2003 年 5 月 29 日至 2020 年 3 月 30 日（即近 17 年）期间在法律部门服役。他根据 2010 年《平等法案》（EqA”），基于他的男性、苏格兰和基督教受保护特征，提出性别、种族和宗教歧视的索赔。初始索赔于 2019 年 9 月 5 日发出，进一步的索赔于 2020 年 6 月 26 日在原告的委任终止后提出。 3. 尽管原告的索赔是针对皇家空军提出的，但国防部是适当的被告。被告否认所有直接歧视、骚扰和迫害的指控。原告撤回了所有投诉，但与终止其委任（即从皇家空军解雇）有关的迫害指控除外，这已得到 2023 年 1 月 23 日判决的确认。4. 该案件最初由考恩法官安排审理，审理时间为 8 周，但在 2020 年 1 月 20 日的案件管理听证会之后，审理时间缩短为 22 天，连续审理 5 周。
双MEK抑制剂IMM-1- ...
简介：在皮肤，胰腺，肺和结肠中晚期实体瘤的患者中，RAS或RAF中的激活突变是常见的致癌事件。这些患者的治疗选择有限。在打捞环境中，NRAS突变转移性黑色素瘤中的中位总生存期不到一年。MEK位于Ras和Raf的下游，但ERK上游是一个有吸引力的目标，可以抵抗高架MAPK信号传导。虽然MEK抑制剂具有选择性，但FDA注册的MEK抑制剂对RAS突变肿瘤的途径重新激活敏感。这种机械限制促使慢性途径抑制策略有助于限制临床实用性的靶向类别效应的毒性。因此，我们为MEK抑制开发了一种新方法。IMM-1-104是一种新型的变构双MEK抑制剂，可破坏MEK及其下游靶向ERK的磷酸化，并具有短血浆药物半寿命，可通过接近零药槽进行深层循环抑制。