XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search Systemrandomization
有针对性的随机剂量优化试验可实现稀缺药物的分数剂量
以低于关键临床试验（称为分数给药）的剂量施用药物可以扩展资源稀缺。有信心实施分数剂量需要了解药物的剂量反应关系。旨在描述稀缺，有效药物的剂量反应的临床试验，有效的药物可能不足，领先的剂量调查试验，尽管它们明显的潜在益处明显。我们开发了一组新的反应自适应随机剂量调查试验，并在跨不同剂量反应曲线的一系列模拟试验中证明了这些设计在识别获得令人满意效果的微型剂量方面的效率。与常规设计相比，这些三元素具有较高的概率，可以识别较低剂量，同时降低人口和受试者级别不足的风险。我们强烈建议，在证明药物的功效后，大流行药物开发迅速进行了反应调整剂量调查试验。这种统一的策略确保稀缺有效的药物会产生最大的社会利益。
胰高血糖素样肽-1受体激活和心理健康：一种药物目标孟德尔随机研究
。cc-by-nc 4.0国际许可证可永久提供。是作者/资助者，他已授予Medrxiv的许可证，以显示预印本（未通过同行评审证明）的预印版本的版权所有者，该版本持有人于2025年2月13日发布。 https://doi.org/10.1101/2025.02.12.12.25322150 doi：medrxiv Preprint
脂质、降脂药物靶基因和胰腺癌：孟德尔随机化研究
人们普遍认为脂质对 PC 细胞的增殖和生长至关重要[6]，PC 患者和健康对照者的脂质组学存在显著差异[7, 8]。观察性研究表明他汀类药物治疗可改善 PC 患者的生存率[9–11]，但也存在非统计关联[12, 13]，结果并不一致。他汀类药物和新兴脂质调节剂显示出治疗 PC 的潜力，但缺乏有力的证据。观察性研究的偏见以及随机对照试验 (RCT) 确定疗效的耗时、潜在风险和外推性较弱的缺点，尚未能够确定降脂药物靶点与 PC 之间的关联。孟德尔随机化（MR）利用与特定暴露相关的遗传变异来确定暴露与结果之间的因果关系，其证据水平高，避免了偏倚和反向因果关系，同时比 RCT 更具成本效益且劳动强度更低。此外，近年来，以药物为靶点的孟德尔随机化在潜在药物靶点的识别和疗效预测方面具有重要应用，例如发现脂蛋白脂肪酶（LPL）和 HMG-CoA 还原酶（HMGCR）是治疗或预防偏头痛的潜在药物靶点[14]，LPL 也是非酒精性脂肪肝疾病有希望的药物靶点候选者[15]，银屑病的发病机制与前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型（PCSK9）有关[16]。
消息随机化和基于量子稳定器的秘密共享的经典秘密共享
摘要我们通过在其编码过程中引入消息随机化来提高基于量子稳定器的秘密共享方案的访问结构的灵活性。我们概括了吉尔伯特 - 瓦尔沙莫夫（Gilbert -Varshamov）的确定性编码，以随机编码经典秘密。我们还提供了一个明确的示例，讲述了坡道秘密共享方案，该计划在其经典秘密中揭示了中间设置中的多个符号，并证明有必要纳入强有力的安全标准，以实现强大的安全标准。最后，我们提出了量子稳定器对坚固安全的坡道秘密共享计划的明确构造，该计划可以支撑两倍的古典秘密，就像McEliece -Sarwate强烈安全的坡道秘密共享方案，具有相同的股份规模和访问结构。
免疫细胞和多囊卵巢综合征的因果关系：孟德尔随机研究
多囊卵巢综合征（PCOS）是一种普遍的生殖内分泌和代谢障碍，通常会影响育龄的妇女。它的特征是慢性缺乏和过度雄激素。PCOS的临床症状包括月经不规则，腹部主义，痤疮和多囊卵巢形态。此外，患有PCOS的个体还可能经历代谢状况，例如肥胖，胰岛素抵抗和血脂异常（1）。PCOS的致病机制仍然不清楚；除了卵巢 - 垂体 - 高丘脑基因轴外，PCOS的发病机理还必须考虑卵巢局部细胞因子，免疫学和遗传学。最近的研究强调了炎性免疫机制在PCOS的发生和发育中的重要性。许多研究报告说，慢性低级炎症与PCOS密切相关并与PCOS相互作用（2-4）。多囊卵巢中白细胞增多症的鉴定可能表明多囊卵巢与促炎性状态有关（5，6）。与对照组相比，PCOS患者的IFN-C（TH1产生的细胞因子）的表达显着增加。PCOS患者的颗粒细胞和免疫细胞的调节受损，这可能有助于加速发作（7）。全身和卵巢细胞因子，例如肿瘤坏死因子（TNF） - A，白介素（IL）-6和IL-18，可以改变卵巢，破坏卵巢功能的局部微环境，增加雄激素的产生，并增加雄激素的产生，并通过各种机制（2）来抗胰岛素。Wu等。免疫因子，例如血管内皮生长因子（VEGF）和转化生长因子B 1，以及卵泡微环境中的炎症，可能在下丘脑 - 上型 - 垂体 - 轴那轴心功能障碍中起作用。PCOS患者的抗核抗体，组蛋白抗体耐药性和DS-DNA抗体水平高于对照组。此外，发现PCOS患者的甲状旁腺过氧化物酶或甲状腺球蛋白抗体的增加与自身免疫性甲状腺炎的发展有关（8）。发现T淋巴细胞在PCOS的局部病理机制中起着重要作用（9）。t淋巴细胞分泌调节卵巢功能的炎症和免疫调节分子。此外，由于性激素水平破坏，PCOS患者的外周血和卵巢中T细胞亚群的失调（10）。具有升高雄激素的动物模型已与生殖功能障碍有关，包括寡素动物，月经障碍和副作用，这在PCOS中通常观察到（11-15）。雄激素具有免疫调节作用，并且伴有升高的雄激素的存在与免疫功能改变有关，这可能会对生殖功能产生影响（16，17）。 Medawar确定了免疫系统在繁殖中的重要性，随后的研究强调了调节t（Treg）细胞频率在维持正常卵巢功能和月经周期中的显着性（18-20）。 androgens雄激素具有免疫调节作用，并且伴有升高的雄激素的存在与免疫功能改变有关，这可能会对生殖功能产生影响（16，17）。Medawar确定了免疫系统在繁殖中的重要性，随后的研究强调了调节t（Treg）细胞频率在维持正常卵巢功能和月经周期中的显着性（18-20）。androgens
循环脂质与乳腺癌风险之间的关系：孟德尔随机研究
1 Cell and Molecular Biology Graduate Group, University of Pennsylvania Perelman School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania, United States of America, 2 Genomics and Computational Biology Graduate Group, University of Pennsylvania Perelman School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania, United States of America, 3 Boston VA Healthcare System, Boston,美国，美国，马萨诸塞州，4个基因组医学中心，马萨诸塞州综合医院，哈佛医学院，波士顿，马萨诸塞州，美国，美国，美国，医学和人口遗传学的5计划宾夕法尼亚大学佩雷曼医学院，宾夕法尼亚州宾夕法尼亚大学，美国，美国，宾夕法尼亚大学佩雷曼医学院8号医学系8号医学院美国加利福尼亚州斯坦福大学，美国遗传学系11，宾夕法尼亚州宾夕法尼亚大学佩雷曼医学院，美国宾夕法尼亚州，美国，美国宾夕法尼亚州12号，宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州，宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州，宾夕法尼亚州佩雷尔曼大学医学，佩雷尔曼学院，宾夕法尼亚州，宾夕法尼亚州，宾夕法尼亚州，宾夕法尼亚州，宾夕法尼亚州，宾夕法尼亚州，宾夕法尼亚州，宾夕法尼亚州，宾夕法尼亚州，宾夕法尼亚州per transliatiational and Frransiatiational and phillvaania，13宾夕法尼亚州宾夕法尼亚大学宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州佩雷尔曼医学院治疗学院治疗学
肠道菌群与皮肤黑色素瘤之间的因果关系：孟德尔随机研究
黑色素瘤是一种来自黑色素细胞的恶性肿瘤，主要在包括皮肤，眼睛的脉络膜和瘦素的各个位置呈现。这种疾病的区别是预后不佳，侵入性明显和生存的可能性降低。尽管皮肤黑色素瘤（CM）仅占所有皮肤恶性肿瘤的约5％，但其转移和扩散的趋势广泛造成与皮肤癌有关的所有死亡人数的80％以上（Siegel等人，2022年）。最近，全世界的黑色素瘤患病率显着增加，尤其是在西方国家，使其成为高加索血统人群中杰出的癌症。黑色素瘤基础的精确病因机制尚未完全理解。目前，人们认识到，许多因素，例如遗传，种族，外部影响，紫外线暴露，皮肤肤色和各种生活方式因素，可能有可能有助于黑色素瘤的发展。在过去的几年中，学术讨论集中在肠道微生物组和皮肤健康之间的联系，强调存在肠道微生物群的存在。尽管如此，这些研究的观察性质在建立因果关系时构成了挑战。因此，这项研究的目的是评估肠道微生物组和CM之间的因果关系。在当代时代，人们越来越强调人类有机体内肠道微生物组的实际意义，承认其作为参与宿主代谢过程的附加代谢器官的功能（Zhu等，2010）。同时，肠道微生物组及其代谢副产品在宿主生物体内的免疫系统稳态中扮演着关键的作用，因为它们促进免疫系统的成熟，引起免疫反应并调节免疫细胞功能（Thomas等，2017）。最近进行的研究发现了肠道菌群与癌症发育的可能性之间的可能联系（He等，2022； Wei等，2022； Yinhang等，2022）。作者Zitvogel等人。（2017）进行了研究，揭示了特定元素与肠道菌群的数量之间存在相关性，以及九种重要类型的癌症的发展，包括口腔，肺，头颈部和颈部鳞状细胞癌，乳腺癌，乳腺癌和胰腺癌。值得注意的是，已经发现肠道微生物群的变化与Pd-1/pd-L1抑制剂的不良反应有关（Routy等，2018）。Matson等。 （2018）对接受ICI疗法的黑色素瘤患者收集的粪便样品进行了宏基因组检查，该样品揭示了双杆菌牛皮菌，粪肠球菌，Matson等。（2018）对接受ICI疗法的黑色素瘤患者收集的粪便样品进行了宏基因组检查，该样品揭示了双杆菌牛皮菌，粪肠球菌，
肠道菌群与淋巴瘤之间的因果关系：两样本的孟德尔随机研究
结果：我们发现了38个潜在的因果关系，将肠道微生物组中的遗传易感性与淋巴瘤的发育联系起来。一些更明显的结果如下：coprobacter属（OR = 0.619，95％CI 0.438 - 0.873，p = 0.006）表现出对霍奇金淋巴瘤（HL）的潜在保护作用。属属（OR = 0.473，95％CI 0.278 - 0.807，p = 0.006）是弥漫性大B细胞淋巴瘤的保护因素。reminococcaceae属（OR = 0.541，95％CI 0.341 - 0.857，p = 0.009）具有针对卵泡淋巴瘤的暗示性保护作用。lachnospireceaeucg001（OR = 0.354，95％CI 0.198 - 0.631，p = 0.0004）显示出针对T/NK细胞淋巴瘤的保护性。Q检验表明缺乏异质性，MR-EGGER检验没有显示出显着的水平多层。此外，保留的分析未能识别出对整体结果产生重大影响的任何SNP。
- 葡萄糖共转运蛋白1/2抑制和神经退行性疾病的风险：孟德尔随机研究
图2 SGLT1/2抑制神经退行性疾病和T2D的影响的MR估计和森林图。星号（*）表示IVS选择从r 2 <0.3到r 2 <0.1的变化时的连锁不平衡参数。 NSNP，单核苷酸多态性的数量； PVAL，P值；或优势比； CI，置信区间； HBA1C，血红蛋白A1C； AD，阿尔茨海默氏病； PD，帕金森氏病； MS，多发性硬化症； ALS，肌萎缩性侧索硬化症； FTD，额颞痴呆； LBD，路易身体痴呆症； T2D，2型糖尿病； SGLT，钠 - 葡萄糖共转运蛋白； IVW，逆差异加权。
Schmidt_遗传性血管性水肿和静脉血栓栓塞症的孟德尔随机化研究结果_审查后划红线
遗传性血管性水肿是一种罕见疾病，每 5 万到 10 万中就有一例发生。[1] 其特征是皮肤和黏膜下组织反复肿胀，这是由于遗传性 C1 抑制剂缺乏导致缓激肽产生抑制不足所致。C1 抑制剂通过抑制几种丝氨酸蛋白酶（包括补体 C1a、C1r、甘露聚糖结合凝集素丝氨酸蛋白酶 1 (MASP-1)、MASP-2、纤溶酶、激肽释放酶和凝血因子 XIa 和 XIIa）来控制补体、纤溶酶、内源性凝血和接触系统。[2] D-二聚体水平通常在血管性水肿发作期间升高（可能是由于纤溶酶生成增强），但血管性水肿发作期间的这种升高与血栓风险增加无关。[3]几篇关于遗传性血管性水肿的评论指出，HAE（即使在 D-二聚体水平升高的情况下）也不会增加静脉血栓栓塞症 (VTE) 的风险。但是，除了患者和医生的经验之外，没有其他资料可以支持这一说法。但是，最近的一项回顾性队列研究检查了遗传性血管性水肿与 C1 抑制剂缺乏症的许多潜在合并症，报告了遗传性血管性水肿与 VTE 之间的关联。[4, 5] 值得注意的是，这些发现可能会因 VTE 的指征和错误分类而受到混淆。[6] 鉴于遗传性血管性水肿极为罕见，很难通过前瞻性队列研究进一步调查这一发现。如果 HAE 确实与 VTE 有关，则可以假设 C1 抑制剂水平不太明显的变化也可能与 VTE 风险有关。孟德尔随机化 (MR) 是一种适合进一步研究 C1 抑制剂水平与 VTE 潜在风险之间潜在因果关系的方法。MR 是一种使用遗传变异作为工具来评估暴露和结果之间潜在因果关系的方法。MR 方法的优势在于，它受通常困扰观察性研究的混杂和反向因果关系风险的影响要小得多。Davies 等人撰写了一份关于孟德尔随机化工作原理的全面概述。[7] 为了探索较低的 C1 抑制剂水平与静脉血栓栓塞之间的因果关系，我们进行了一项孟德尔随机化研究。