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连接恒河猴显着性检测和运动反应的皮质机制
研究文章 | 系统/电路 一种连接恒河猴显着性检测和运动反应性的皮质机制 https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0422-23.2023 收到日期：2023 年 3 月 8 日 修订日期：2023 年 10 月 5 日 接受日期：2023 年 10 月 10 日 版权所有 © 2023 Novembre 等人。这是一篇开放获取的文章，根据知识共享署名 4.0 国际许可条款分发，允许在任何媒体中不受限制地使用、分发和复制，前提是对原始作品进行适当的署名。
一种新型的遗传编码的双环肽抑制剂的人类尿激酶型纤溶酶原激活剂具有更好的交叉反应性
抑制人尿激酶型纤溶酶原活化剂（HUPA）是一种在细胞细胞蛋白水解中起重要作用的丝氨酸蛋白酶，是降低肿瘤细胞浸润性和转移活性的有前途策略。然而，由于HUPA与其他旁拉丝氨酸蛋白酶的高结构相似性，选择性小分子HUPA抑制剂的产生已被证明是具有挑战性的。产生更具体疗法的努力导致了基于环状肽的抑制剂的发展，对HUPA的选择性更高。虽然需要后一种特性，但在临床前小鼠模型中，直系同源物鼠的保留却带来了抑制剂测试的困难。在这项工作中，我们采用了一种基于达尔文进化的方法来识别HUPA的噬菌体编码的双环肽抑制剂，对Murine UPA（MUPA）具有更好的交叉反应性。最佳选择的双环肽（UK132）分别抑制了HUPA和MUPA，K I值分别为0.33和12.58 µm。抑制作用似乎对UPA是特定的，因为UK132仅弱抑制了一组结构相似的丝氨酸蛋白酶。去除或取代第二个环，一个未在体外进化的循环导致效力低于UK132的单核细胞和双环肽类似物。交换1,3,5- Tris-（溴甲基） - 苯苯，其与噬菌体选择中未使用不同的小分子的苯二苯，导致效力降低了80倍，揭示了分支环化连接器的重要结构作用。UK132中精氨酸的进一步亚属菌对赖氨酸的进一步构成，导致了对HUPA（K I = 0.20 µM）和鼠直系同源物（K I = 2.79 µm）的抑制效力增强的双环肽UK140。通过结合良好的特异性，纳摩尔亲和力和低分子质量，在这项工作中开发的双环肽抑制剂可能会为发展有效和选择性的抗反转移疗法的发展提供新颖的人类和鼠交叉反应性铅。
SARS-COV-2表位特异性T细胞：免疫响应特征，TCR库特性和交叉反应性
由SARS-COV-2和多个变体或子变量引起的毁灭性的共同19岁大流行仍然是一个持续的全球挑战。SARS-COV-2-特异性T细胞反应在早期病毒清除，疾病严重程度控制，限制病毒传播和支持COVID-19 COVID-19疫苗效能中起关键作用。研究估计了每个个体中宽阔和稳健的T细胞反应，至少识别30至40个SARS-COV-2抗原表位，并与COVID-19的临床结果相关。几种关键的免疫主导病毒蛋白蛋白质组表位，包括S蛋白质和非S蛋白质衍生的表位，可能主要引起有效和持久的抗病毒保护作用。在这篇综述中，我们总结了靶向不同SRAS-COV-2蛋白质组结构后的免疫主流表位特异性T细胞的免疫反应特征，包括丰度，大小，频率，表型特征和反应动力学。此外，我们分析了表位免疫层次结构，结合了多个表位特异性T细胞属性和TCR曲目特征，并讨论了交叉反应T细胞对HCOV，SRAS-COV-2和SRAS-COV-2和SRAS-COV-2和CARESSS的变种的显着含义。本综述对于映射T细胞反应对SARS-COV-2的景观至关重要，并优化了当前的疫苗策略。
解码 fMRI 酒精提示反应及其与饮酒行为的关联
摘要 背景 线索反应性，即对条件线索的敏感性增强，与习惯性和强迫性饮酒有关。然而，之前大多数关于酒精使用障碍 (AUD) 的研究都比较了酒精和中性条件下的大脑活动，仅仅是将大脑活动视为线索触发的神经反应。 目的 本研究旨在发现 AUD 个体在处理视觉酒精线索过程中的神经子过程，以及这些神经模式如何预测复发。 方法 使用线索反应性和评级任务，我们分别用表征相似性分析建模了解码酒精线索的视觉对象识别和奖励评估过程的模式，并比较了 AUD 和健康个体的解码参与度（即神经反应与假设的解码模型之间的距离）。我们进一步探索了已确定的神经系统与整个大脑之间的连接，并利用神经模式的解码参与度预测 6 个月内的复发。 研究结果 与健康个体相比，AUD 个体在解码视觉特征时表现出与运动相关的大脑区域更高的参与度，并且他们的奖励、习惯和执行网络更多地参与评估奖励价值。连接分析表明，在酒精成瘾患者中，所涉及的神经系统与高级认知网络在酒精线索处理过程中广泛相连，额叶眼区和背外侧前额叶皮层的解码参与可能有助于预测复发。结论这些发现从视觉对象识别和奖励评估的组成过程，深入了解了酒精成瘾患者与健康参与者在酒精线索解码方面的差异。临床意义所确定的模式被认为是酒精成瘾患者的生物标志物和潜在治疗靶点。
青少年对急性社会心理压力的神经反应性
青春期是发展与压力相关疾病的关键时期，它与重大的社会脆弱性有关。然而，目前伴随着社会心理压力的规范神经过程知之甚少。先前的研究发现，情感调节策略严重影响了青少年期间的压力与精神症状发展之间的关系。使用功能性磁共振成像（fMRI），我们检查了对急性压力的神经反应，并分析了使用适应性或适应性情绪调节策略的趋势是否与神经和自主性压力反应有关。结果表明，从低压到高应力水平的线性激活大大增加，主要是内侧前额叶，绝缘和颞区域。尾状和亚质子前扣带回皮层，与奖励和情感估值有关的神经区域，表现出线性减少的作用。与我们的假设一致，当前的青少年神经压力特征类似于社会排斥反应，其特征是在岛，角质皮层和颞皮质中被指定的激活。此外，结果指出了前颞回的有趣作用。颞前回的与压力相关的活性与适应不良的调节策略和压力引起的自主性活动呈正相关。适应不良的应对可能会增加压力源的社会威胁和重新评估，这与前颞皮层的较高压力敏感性有关。
基于外泌体的多价疫苗：利用纳克级蛋白质实现强效免疫、扩大反应性和强烈 T 细胞反应
# 通讯作者：Minghao Sun 博士，Capricor Therapeutics, Inc. 研究与产品开发副总裁 10865 Road to Cure, Suite 150, San Diego, CA 92121 电子邮件：msun@capricor.com 摘要 目前批准的针对严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 的疫苗仅集中于利用刺突蛋白来提供免疫力。 第一批疫苗是使用脂质纳米颗粒递送的刺突 mRNA 快速开发的，但需要超低储存温度，并且对刺突变异的免疫力有限。 随后，开发了基于蛋白质的疫苗，这种疫苗提供更广泛的免疫力，但需要大量时间来开发和使用佐剂来增强免疫反应。 在这里，外泌体被用于递送双价基于蛋白质的疫苗，其中使用了两种独立的病毒蛋白。外泌体经过设计，可在表面表达 SARS-CoV-2 Delta 刺突 (Stealth X-Spike，STX-S) 或更保守的核衣壳 (Stealth X-Nucleocapsid，STX-N) 蛋白。当以单一产品 (STX-S 或 STX-N) 或组合 (STX-S+N) 形式施用时，STX-S 和 STX-N 均可诱导强效免疫，产生强大的体液和细胞免疫反应。有趣的是，这些结果是在仅施用纳克蛋白质且未使用佐剂的情况下获得的。在两种独立的动物模型 (小鼠和兔子) 中，施用纳克 STX-S+N 疫苗可增加抗体产生、产生与其他刺突变体具有交叉反应的强效中和抗体以及强烈的 T 细胞反应。重要的是，没有观察到免疫反应竞争，从而允许递送带有刺突的核衣壳以提供增强的 SARS-CoV-2 免疫力。这些数据表明，StealthX TM 外泌体平台具有巨大的潜力，可以通过将 mRNA 和重组蛋白疫苗的优势结合成一种优质、快速生成的低剂量疫苗，从而产生强大、更广泛的免疫力，从而彻底改变疫苗学。关键词：外泌体、SARS-CoV-2、严重呼吸综合征冠状病毒 2、刺突、核衣壳、中和抗体、omicron、慢病毒系统、COVID、疫苗、治疗介绍
评估烟灰颗粒的氧化反应性和电性能
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具有不同心脏疾病的老年人表现出个人间个体波动的心肌TRPC6-免疫反应性
摘要：人心脏中的特定心肌位置和规范的瞬态受体电位6（TRPC6）阳离子通道都与心脏病理生理学联系在一起。因此，本研究绘制了与心脏病相关的某些解剖位置中的TRPC6-蛋白分布，并在定向病理评估的背景下。标本是从5个身体供体（4个骨固定，1个亚硝酸盐腌制的盐 - 乙醇 - 多甲基乙二醇（NEP）固定的固定；中位年龄为81岁； 2个雌性），并为基本的组织学污渍和TRPC6- trpc6-免疫组织化学而购买。对后者进行了描述性的分析，涉及正信号的分布和强度。还确定了正式标记心肌的百分比（光阈值法）。仅进行了探索性统计分析。TRPC6-蛋白在每个分析的样品中分布广泛且同质。TRPC6-免疫反应性心肌区域与不同的解剖区域和性别相当。与形式上固定的供体相比，在NEP固定的供体中发现了TRPC6-免疫反应性心肌的明显面积。与其他3个供体相比，两个患有更严重心脏病的供体显示心肌TRPC6-免疫反应性较小。总而言之，在老年人中，TRPC6-蛋白质被广泛分布，严重的心脏病可能与较少的TRPC6-免疫反应性心肌区域有关。组织固定方法代表潜在的混杂因素。
22q11.2缺失综合征和健康志愿者的谷氨酸能和GABA能反应性和认知：一项随机的双盲7-Tesla药理MRS MRS研究
22q11.2 deletion syndrome (22q11.2DS), also referred to as velo- cardiofacial or DiGeorge syndrome, is a genetic disorder caused by a microdeletion on the long arm of chromosome 22 (Jonas et al., 2014) and is, with a prevalence of 1 in 2000–4000 births, one of the most common recurrent copy number variant disorders (Schneider et Al。，2014）。它的表型表达是高度的，包括先天性心脏病，帕拉特异常，低钙血症和畸形面部特征等医学状况（Bassett等，2011）。此外，22q11.2ds与患有精神疾病的高风险有关，包括精神病谱系障碍（Schneider等，2014），而22q11.2ds患者的大多数患者大多数具有低于平均水平的智商和低于平均水平的智商和认知功能的障碍。认知功能通常会随着年龄的增长而进一步下降，并且在22q11.2ds的患者中发现了陡峭的趋势（Vorstman等，2015）。通常被删除的区域的大小为1.5-3 Mb（兆邦），包括大约90个基因，其中大多数是表达的