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GLP -1受体激动剂治疗1年后具有成本效益的抗肥料药物的体重维持：一项真实世界研究
1。Ryan DH，Lingvay I，Deanfield J等。在某些试验中，半紫丁胺在没有糖尿病的情况下的长期减肥效应。nat Med。2024; 30：2049-2057。 doi：10.1038/s41591-024-02996-7 2。Hernandez I，Wright Dr，Guo J，Shrank WH。Medicare D部分抗肥胖药物：呼吁进行前瞻性政策改革。J Gen Intern Med。2024; 39（2）：306-308。 doi：10.1007/s11606-023-08416-9 3。Lincoff AM，Brown-Frandsen K，Colhoun HM等。肥胖症中没有糖尿病的末期和心血管结局。n Engl J Med。2023; 389（24）：2221-2232。 doi：10.1056/nejmoa2307563 4。Murphy T.供应问题和保险问题使流行的减肥药物难以获得。美联社。2023年9月16日。2024年6月28日。Aronne LJ，Sattar N，Horn DB等。继续用Tirzepatide治疗肥胖的成年人的体重减轻：SURMOUNT-4随机临床试验。JAMA。 2024; 331（1）：38-48。 doi：10.1001/jama.2023.24945 6。 Rubino D，Abrahamsson N，Davies M等。 持续的每周皮下半卢皮德与安慰剂对具有超重或肥胖的成年人体重减轻的影响：步骤4随机临床试验。 JAMA。 2021; 325（14）：1414-1425。 doi：10.1001/jama.2021。 3224JAMA。2024; 331（1）：38-48。 doi：10.1001/jama.2023.24945 6。Rubino D，Abrahamsson N，Davies M等。 持续的每周皮下半卢皮德与安慰剂对具有超重或肥胖的成年人体重减轻的影响：步骤4随机临床试验。 JAMA。 2021; 325（14）：1414-1425。 doi：10.1001/jama.2021。 3224Rubino D，Abrahamsson N，Davies M等。持续的每周皮下半卢皮德与安慰剂对具有超重或肥胖的成年人体重减轻的影响：步骤4随机临床试验。JAMA。 2021; 325（14）：1414-1425。 doi：10.1001/jama.2021。 3224JAMA。2021; 325（14）：1414-1425。 doi：10.1001/jama.2021。3224
迷幻5-HT2A受体激动剂：神经元...
迷幻药因迅速，持续的结果而对情绪障碍的治疗诺言。人类50神经影像学研究报告了51个功能性脑重组的剧烈5-羟色胺-2a受体 - （5-HT 2A R）依赖性变化，可能反映了神经调节。然而，血清素的有效52血管活性作用被忽略了。我们发现psilocybin介导的对人类53个fMRI-HRF的改变，表明可能改变了NVC。To assess the neuronal, hemodynamic, 54 and neurovascular coupling (NVC) effects of the psychedelic 5-HT 2A R agonist, 2,5-Dimethoxy-4- 55 iodoamphetamine (DOI), wide-field optical imaging (WFOI) was used in awake Thy1-jRGECO1a mice 56 during stimulus-evoked and静止状态条件。虽然DOI部分改变了基于任务的NVC，但在静止状态条件下发生了57个明显的NVC改变，在58个关联区域中最强。此外，钙和血液动力学活动报告了RSFC 59 DOI下的变化的不同说法。DOI和5-HT 2A R拮抗剂MDL100907的共同给药，逆转了60个效果。 神经元和血液动力学信号之间的解离强调了61在解释血氧依赖性依赖性62神经影像学指标时，需要考虑迷幻药的神经血管效应。 63DOI和5-HT 2A R拮抗剂MDL100907的共同给药，逆转了60个效果。神经元和血液动力学信号之间的解离强调了61在解释血氧依赖性依赖性62神经影像学指标时，需要考虑迷幻药的神经血管效应。63
血脑屏障上的转铁蛋白受体介导的运输在早期发育过程中升高，但在成年衰老过程中保持稳定
摘要 转铁蛋白受体 (TfR) 介导的跨血脑屏障 (BBB) 转胞吞作用是一种有前途的策略，可改善生物制剂向中枢神经系统 (CNS) 的输送。然而，年龄和与衰老相关的疾病是否会影响 TfR 表达和/或 BBB 转运能力仍不清楚。在这里，我们使用 TfR 靶向抗体转运载体 (ATV TfR) 来增强健康小鼠和阿尔茨海默病 (AD) 的 5xFAD 小鼠模型中的 CNS 输送。健康新生儿表现出最高的血管 TfR 表达和 ATV TfR 脑暴露，而 BBB 转运能力在成年期保持稳定。此外，5xFAD 小鼠的 TfR 表达和 ATV TfR 脑摄取均未发生显着变化。此外，AD 患者大脑中的血管 TfR 表达与年龄匹配的对照组相似，这表明 TfR 转运可能在人类 AD 中得到保留。在小鼠早期发育过程中观察到 TfR 介导的脑内输送增多，这表明利用 TfR 平台治疗儿童早期疾病具有更高的疗效。成年小鼠在健康老龄化和 AD 模型中 ATV TfR 转运的保留支持 TfR 平台在与年龄相关的疾病中继续应用。简介血脑屏障 (BBB) 的高度限制性对许多小分子和几乎所有大分子向中枢神经系统 (CNS) 的输送构成了重大挑战 (1-3)。由于全身给药的 IgG 通常只有 0.01-0.1% 能进入 CNS (4)，开发利用主动转运机制和受体介导的从脑内皮细胞 (BEC) 管腔（血液）到管腔外（脑）的转胞吞作用 (RMT) 的新型 IgG 神经治疗药物已成为一个主要研究领域 (4-6)。具体来说，多个研究小组证明，通过工程化结合转铁蛋白受体 1 (TfR) 可显著提高啮齿动物 (7-14) 和非人类灵长类动物 (14, 15) 中枢神经系统大分子递送的效率。尽管这些努力前景看好，但尚不清楚广泛年龄范围内的健康老龄化以及神经退行性疾病（例如阿尔茨海默病 (AD)）的存在是否以及如何影响 TfR 介导的血脑屏障运输。在健康成人老龄化过程中，除了血管神经单元的重组 (19) 之外，血脑屏障还会经历各种结构、代谢、炎症和运输相关的变化 (16-18)。这些变化可能会改变 TfR 循环速率和/或用于跨血脑屏障运输 TfR 的内吞机制。此外，BEC 的转录和蛋白质组学变化在 AD 的背景下已得到充分证实 ( 20-24 )，这可能会进一步影响 TfR 靶向疗法向中枢神经系统的输送。此外，在健康老龄化中，由于脑屏障完整性受损和/或功能障碍，中枢神经系统屏障通透性可能会增加 ( 17, 19,25 ) 和 AD ( 19, 26 )。所有这些因素都有可能影响基于 RMT 的 CNS 药物输送的有效性。因此，了解年龄和 AD 如何影响这些情况下的 TfR 介导的运输以及 CNS 通透性对于评估基于 TfR 的 BBB 运输平台的实际效用至关重要，其中许多平台目前正在进行临床评估 ( 27, 28 )。
引文 Guo H, Guo Q, Li Z 和 Wang Z (2024) 不同 GLP-1 受体激动剂与急性胰腺炎的关系：病例系列和现实世界
T2DM，因为它们在调节血糖水平方面具有显著的功效，而且不会增加低血糖发作或体重增加的风险（ Drucker 和 Nauck，2006；Nauck，2016）。此外，各种大规模心血管结果试验 (CVOT) 的良好结果表明，GLP-1RA 可以减轻心血管风险较高的 T2DM 患者发生重大不良心血管事件 (MACE) 的风险（ Marso et al., 2016a；Marso et al., 2016b；Hernandez et al., 2018；Pfeffer et al., 2015；Holman et al., 2017；Husain et al., 2019；Gerstein et al., 2019）。由于这些有利的特性，GLP-1RA 已获得权威指南的认可（ Marx 等人，2023 年；2024 年），成为 2 型糖尿病患者的重要治疗选择，尤其是那些已有动脉粥样硬化性心血管疾病或心血管风险较高的患者。然而，多年来，人们一直担心 GLP-1 RA 对胰腺的影响。根据观察数据，2011 年的一份报告强调，使用肠促胰岛素治疗的患者患胰腺炎和胰腺癌的风险增加（ Elashoff 等人，2011 年），促使美国食品药品监督管理局 (FDA) 就 GLP-1 RA 对胰腺的安全性发出警告（ Administration，2013 年）。病例报告回顾（Franks 等人，2012 年）进一步加剧了人们对 GLP-1RA 对胰腺的潜在不良影响的担忧，导致胰腺酶升高和 AP。一项大型随机对照试验的荟萃分析研究了基于肠促胰岛素的疗法与 AP 之间的关联，显示与传统疗法相比，使用这些药物时发生 AP 的可能性高 82%（95% CI，1.17 – 2.82）（Roshanov 和 Dennis，2015 年）。虽然最近发表的几项 CVOT 荟萃分析表明，GLP-1RA 与胰腺炎之间没有这种关联（Singh 等人，2020 年；Cao 等人，2020 年）。尽管如此，此类研究也存在重大缺陷，包括平均随访时间相对较短（RCT 中不到 2 年）、患者队列选择不当以及样本量有限。在本研究中，我们回顾了已发表的文献，并分析了美国食品药品管理局不良事件报告系统 (FAERS) 数据，以调查 GLP-1 RA 治疗中 AP 的发生率。我们的目标是提供 GLP-1 RA 诱发的 AP 的全面临床描述，并确定现实环境中 AP 和 GLP-1 RA 之间存在安全信号。
跨膜信号传导和抗抑郁药诱导的受体酪氨酸激酶TRKB
神经营养受体参与了脑发育和神经塑性的调节，因此可以作为抗癌和中风恢复药物，抗抑郁药等的靶标。需要阐明各种状态下TRK蛋白结构域在各种状态下的结构，以允许合理的药物设计。然而，关于trk受体的跨膜和叶膜结构域的构象知之甚少。在本研究中，我们采用NMR光谱来解决脂质环境中TRKB二聚体跨膜结构域的结构。我们使用诱变并确认该结构对应于受体的活性状态。随后研究TRKB与抗抑郁药氟西汀的相互作用和抗精神病药物氯丙嗪提供了一种明确的自谐模型，描述了氟西汀通过与其跨膜结构结合而激活受体的机制。
动物驯化中的偶联受体及其配体
摘要 植物和动物的驯化导致了人类历史上最重大的文化和社会经济转型之一。动物驯化，包括人类监督的繁殖，在很大程度上将特定动物物种与受环境和生态因素驱动的自然进化历史脱钩。驯化动物的主要动机是生产食物和材料（例如肉、蛋、蜂蜜或奶制品、羊毛、皮革制品、珠宝和药品），以支持农业耕作或运输（例如马、牛、骆驼和骆驼）并促进人类活动（用于狩猎、救援、治疗援助、守卫行为和保护或仅仅作为伴侣）。近年来，已经解码了 40 多种驯养动物的遗传信息；这些研究已经确定了与特定生理和行为特征相关的基因和突变，这些基因和突变导致了动物驯化的复杂遗传背景。这些因育种而改变的基因组为不同生理区域的调节提供了见解，包括有关内分泌学和行为之间的联系的信息，具有重要的病理生理学意义（例如肥胖和癌症），将人们对驯化的兴趣扩展到该领域之外。在驯化和育种过程中经过选择的几种基因编码特定的 G 蛋白偶联受体，这是一类跨膜受体，参与调节许多总体功能，如生殖、发育、身体稳态、代谢、应激反应、认知、学习和记忆。在这里，我们总结了有关 G 蛋白偶联受体及其配体的变异以及它们如何促进动物驯化的现有文献。
琼斯伯勒理学专业：生物技术2024 ...生物多样性委员会简介PMHNP训练器手册
我们认为，护士的教育在多个层面上发生，以准备各种从业者。要获得实践中固有的知识和判断，护理教育专注于批判性思维，决策，分析，询问和研究。教师还认为，学习是一个独立的，终身的过程。学习是在设定目标，选择和评估学习经验并评估学习者进步的方面进行教师互动的机会。所有级别的护理教育都具有某些权利，义务和特征，例如护理的科学基础。因此，我们积极支持该行业的努力，以帮助护士在开始和高级级别进行专业教育。
爱泼斯坦 - 巴尔病毒，维生素D和免疫反应
2型糖尿病（T2D）和肥胖症是影响全球数百万个人的普遍代谢性疾病。一种称为Tirzepatide治疗肥胖和T2D的新有效的治疗药物是GIP受体和GLP-1受体的双重激动剂。tirzepatide在临床上比GLP-1受体激动剂更有效，但原因尚未得到充分理解。tirzepatide比GLP-1受体更有效地刺激GIP受体。然而，尚未在E354（Wildtype）或Q354（E354Q）GIP受体变体上进行彻底研究Tirzepatide信号传导。E354Q变体与T2D和低体重指数的风险相关。为了更好地了解GIP受体信号传导，我们表征了两个GIP受体变体中内源性激动剂和Tirzepatide的活性。使用COS7细胞，我们检查了WildType和E354Q GIP受体信号传导，分析CAMP和IP 1的积累以及AKT，ERK1/2和CREB磷酸化。GIP（1-42）和GIP（1-30）NH 2在不包括CREB磷酸化的这些途径上显示出等值效应，其中GIP（1-30）NH 2在E354Q GIP受体上比GIP（1-42）更有效。tirzepatide在两个变体中都偏爱cAMP信号。这些发现表明Tirzepatide是一种偏向GαS信号的激动剂，并表明它同样激活了WildType和E354Q GIP受体变体。我们还观察到具有内源性肽的GIP受体变体的药理学之间的差异，这可能有助于解释表型的差异。这些发现有助于对GIP受体信号的全面理解，并将有助于开发打击T2D和肥胖症的疗法。
嵌合抗原受体T细胞疗法的并发症的管理：欧洲血液和骨髓移植学会的报告
嵌合抗原受体（CAR）T细胞可用于治疗复发或难治性血液学恶性肿瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，多发性骨髓瘤和急性淋巴细胞性白血病。由于汽车T细胞疗法的迅速发展领域以及缺乏公认的治疗指南，我们假设欧洲中心在预防，诊断和管理短期和长期并发症方面的显着差异。为了捕获欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）中心之间的当前汽车T细胞管理，并确定未来临床研究的医疗需求和特定领域，EBMT移植并发症工作组在227 EBMT CAR T细胞中心进行了调查。我们从106个中心（47％）中收到了完整的Servey答案（47％），解决了产品选择领域，CAR T细胞物流，细胞因子释放综合征的管理和免疫效应细胞相关的神经毒性综合征以及以后的阶段中的管理，包括延长的细胞Toto Penias。我们确定了并发症管理中的共同模式，但在重要方面的临床管理中也有很大的变化。我们的结果表明，在以下领域中，对治疗统一和未来的临床研究的高度需要：治疗类固醇 - 饮食和非常严重的细胞因子释放综合征/神经毒性，细胞质的治疗，早期出院和门诊治疗，以及免疫球蛋白替代品。
控制饥饿激素：GLP-1 受体激动剂
GLP-1 RA 用于治疗肥胖症和减肥 如果长期使用，GLP-1 RA 可减少肥胖患者的多余体重并维持减肥效果。11 临床试验纳入了患有至少一种体重相关合并症的超重成年人。11 例如，一种获准用于长期体重管理的索马鲁肽品牌已使成年人体重平均减轻约 15%，身体质量指数 (BMI) 下降 16.1%。11 另一种品牌的索马鲁肽在使用最高剂量后可使成年人体重减轻 21%。13 但是，重要的是要了解，停止使用 GLP-1 RA 的人很可能会在停止用药后 5 年内恢复到原来的体重。用于治疗暴食症的超说明书用药被认为可以最大限度地减少对食物的强迫性思维和暴饮暴食的冲动。服用这些药物的人报告说，所谓的“食物噪音”（尽管想吃东西，却总是忍不住想吃东西）显著减少了。