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驱动的T细胞受体分离
抽象背景肿瘤浸润的T细胞可以通过创建免疫抑制环境来介导抗肿瘤免疫并促进肿瘤进展。这种双重作用在肝细胞癌（HCC）中特别相关，其特征是独特的微环境和当前免疫疗法的成功有限。目的，我们通过分析肿瘤，肝冲洗和肝脏淋巴结淋巴结来评估晚期HCC患者的T细胞反应，以了解尽管有免疫抑制环境，是否可以鉴定出反应性T细胞群体。设计从临床样品分离的T细胞测试了针对预测的新抗原的反应性。单细胞RNA测序用于评估抗原经验的T细胞的转录组和蛋白质组学特征。分离出表达4-1BB的新抗原反应性T细胞，并通过T细胞受体（TCR）测序来表征。结果生物信息学分析确定了来自七名患者的542个候选新抗原。选择了78种新抗原，以及来自HCC驱动器癌基因的11个热点靶标，以进行离体T细胞刺激。在共培养测定中证实了14个靶标的反应性，其中大多数反应性T细胞来自肝冲洗和淋巴结。肝冲洗源性T细胞具有细胞毒性效应子曲线的中心记忆和效应子记忆CD4+。相反，在排水淋巴结中，主要鉴定出具有耗尽的曲线的组织驻留记忆CD4+和CD8+ T细胞。结论这些发现提供了对HCC微环境内和周围的新抗原反应性T细胞的功能曲线的宝贵见解。T细胞，肿瘤淋巴结淋巴结可能是反应性T细胞和TCR的有前途的来源，可在HCC中进一步用于免疫疗法。
痕量胺相关受体1激动剂 - 非
精神分裂症是一种相对常见的严重精神疾病，对于许多人而言，受到治疗不足。当前可用的抗精神病药可缓解许多情况下的精神病症状，尽管该疾病的阴性和抑郁症状仍然反应较差，而且在许多精神分裂症患者中显而易见的认知缺陷也是如此（Jauhar等人，2022年）。当前的药物治疗，包括第一代多巴胺D2受体拮抗剂，主要是5-HT2/D2拮抗剂的第二代药物，而D2 partial激动剂均具有D2受体的作用介导的抗精神病药；在对两种第二代药物的研究中，纹状体中该受体的占用率可以预测阳性精神病症状的反应（Agid等，2007）。这种动作可以缓解多巴胺功能的过度活跃性，在一个有用的范式中，人们认为这会导致疾病积极症状的显着性差异（Kapur等，2005）。正是这种药理学以及其他各种受体部位的作用，也导致了许多这些药物的不必要且经常限制的副作用（Reynolds，2004）。这些不良反应，包括锥体外运动症状，过度的镇静，高乳酸分离，QT间隔促进，体重增加和其他代谢性障碍，在某种程度上是通过最近引入的治疗方法来避免的，包括lurasidone和d2 partipialiss aristists aristists aristist aripipiprazole和cariprazine和cariprazine（Huhn）（Huhn）。是然而，所有可用的治疗方法对精神分裂症的认知，阴性和抑郁症状具有有限的疗效（Huhn等，2019）。
靶向嘌呤能 P2X7 受体的放射性配体
嘌呤受体 P2X 配体门控离子通道 7 型 (P2X7R) 是一种三磷酸腺苷 (ATP) 门控离子通道。1-3 P2X7R 广泛存在于身体几乎所有组织和器官中，并在免疫、外周和中枢神经系统中高度表达，因此该受体在健康和疾病中发挥着重要作用。4-6 P2X7R 的过度表达与许多下游事件有关，以细胞特异性的方式进行，包括炎症、ATP 介导的细胞增殖和死亡、代谢事件和吞噬作用，并与多种炎症、免疫、癌症、神经、肌肉骨骼和心血管疾病有关。7-12 P2X7R 是一个有吸引力的治疗靶点，许多 P2X7R 拮抗剂已被开发用于治疗与 P2X7R 相关的疾病，如炎症、感染、神经、癌症和心脏疾病。 13-17 因此，P2X7R 已成为一个有趣的分子成像靶点，因为成像剂的开发与药物开发过程同步进行。18 先进的生物医学成像技术正电子发射断层扫描 (PET) 和单光子发射计算机断层扫描 (SPECT) 是两种有前途的分子成像方式，
拮抗瞬时受体电位黑素瘤素-2......
摘要。黑色素瘤仍然是最具侵袭性和破坏性的皮肤癌，需要开发新的治疗方法。本研究旨在确定拮抗瞬时受体电位黑素瘤素 2 (TRPM2) 离子通道对原发性人类恶性黑色素瘤细胞的影响。使用抗真菌剂克霉唑拮抗 TRPM2 导致细胞增殖减少，以及所有研究的黑色素瘤细胞系中细胞死亡率呈剂量依赖性增加。使用 TRPM2 敲低验证了 TRPM2 通道的靶向性，其中与克霉唑治疗相比，使用 TRPM2 小干扰 RNA 治疗导致所有黑色素瘤细胞系的细胞死亡率相似。在非癌性人类角质形成细胞中拮抗或敲低 TRPM2 后观察到对增殖和细胞死亡的最小影响。此外，在这些黑色素瘤细胞中探索了 TRPM2 的特征，结果表明，TRPM2 定位于质膜，作为非癌细胞中的非特异性离子通道，在所分析的所有人类黑色素瘤细胞系中均表现出核定位。对这些黑色素瘤细胞系的进一步表征证实，每种细胞系都表达一种或多种已确定的多药耐药性
带有交叉...
肿瘤异质性是胶质母细胞瘤（GBM）治疗衰竭和肿瘤复发的关键原因。我们的嵌合抗原受体（CAR）T细胞（2173 CAR T细胞）临床试验（NCT02209376）针对表皮生长因子受体（EGFR）变体III（EGFRVIII）的临床试验（EGFRVIII）成功地将T细胞跨GBM活性肿瘤部位脑屏障T细胞成功地传递。然而，插入的汽车T细胞仅与EGFRVIII+肿瘤的选择性丧失有关，对EGFRVIII-肿瘤细胞几乎没有影响。car t处理后的肿瘤标本显示EGFR扩增和致癌EGFR EGFR外细胞外域（ECD）错义突变，尽管EGFRVIII丧失。为了解决肿瘤逃生，我们通过将单克隆抗体（MAB）806与4-1BB共刺激结构域融合来产生EGFR特异性汽车。使用体外和体内模型将所得构建体与GBM中的2173个CAR T细胞进行了比较。806个CAR T细胞特异性裂解的肿瘤细胞和分泌的细胞因子响应于U87MG细胞，GBM神经圈衍生的细胞中的EGFR，EGFRVIII和EGFR-ECD突变，响应于扩增的EGFR，EGFRVIII和EGFR-ECD突变。806 CAR T细胞并不含有重要程度的胎儿脑星形胶质细胞或原发性角质形成细胞。与2173个CAR T细胞相比，它们在体内也表现出优质的抗肿瘤活性。806个CAR T细胞对EGFR改变的广泛特异性使我们有可能在肿瘤内靶向多个克隆，并通过抗原丧失减少肿瘤逃生的机会。
雄激素受体，ABCG2和microRNA（审查）
乳腺癌是一种高度复杂，多样的疾病，根据雌激素受体（ER），孕酮受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）的表达，被分类为几种亚型。这种分类至关重要，因为它决定了该疾病的最佳治疗策略。缺乏三个受体表达的乳腺癌的一种亚型称为三阴性乳腺癌（TNBC）。因此，TNBC患者不会受益于针对ER或HER2的疗法，并且通常需要全身治疗。TNBC约占所有已诊断出的乳腺癌的15-20％，每年约有5％的癌症死亡。TNBC的亚组表达雄激素受体（AR），这被认为是潜在的治疗靶标。已发表的报告表明，AR信号通路有助于该乳腺癌亚型的生长和发展。此外，据报道，AR阳性TNBC对新辅助化学疗法的病理完全反应率明显降低，并且更具有化学疗法。AR的靶标包括多药耐药性转运蛋白，例如抗乳腺癌蛋白（BCRP/ABCG2），这是抗化疗的主要原因。有趣的是，ABCG2基因也已被证明是由特定的microRNA分子（miRNA）靶向的，这些分子也受到AR的转录调节。在此，提出了AR，ABCG2和miRNA在调节乳腺癌化学回应性中的作用，并提出了一种提议，以利用这些知识来设计一种新型的TNBC治疗策略。
骨肉瘤治疗中的受体酪氨酸激酶
最近的临床试验表明，几种多靶性酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可有效治疗骨肉瘤。但是，这些TKI有许多目标，目前尚不清楚这些靶标在骨肉瘤治疗中具有关键作用。在这篇综述中，我们首先总结了在ClinicalTrials.gov上注册的临床试验中研究的TKI。此外，我们比较并讨论这些TKI的目标。我们发现骨肉瘤具有有希望的治疗作用的TKI包括apatinib，Cabozantinib，Lenvatinib，Regorafenib和Sorafenib。骨肉瘤治疗的主要靶标可能包括VEGFR和RET。MET，IGF-1R，AXL，PDGFRS，试剂盒和FGFR的受体酪氨酸激酶（RTK）可能是相关的，但对骨肉瘤治疗的靶标可能不重要。抑制一种用于治疗骨肉瘤的RTK无效。 有必要同时抑制几个相关的RTK，以实现骨肉瘤治疗的突破。 本综述提供了有关骨肉瘤治疗中有关TKI目标的全面信息，对于在该领域的进一步研究将很有用。抑制一种用于治疗骨肉瘤的RTK无效。有必要同时抑制几个相关的RTK，以实现骨肉瘤治疗的突破。本综述提供了有关骨肉瘤治疗中有关TKI目标的全面信息，对于在该领域的进一步研究将很有用。
选择性雄激素受体调节剂 (SARM)
芳基丙酰胺衍生 SARM 的代谢 如果要检测血液（以及血浆或血清）样本，测量活性药物是一种很好的方法。然而，由于尿液是最常收集的兴奋剂控制基质，因此需要简明扼要地了解这些治疗剂的代谢程度，以确保在使用后检测到 SARM，特别是在回顾性反兴奋剂分析中。因此，使用人肝微粒体制剂对 Andarine 和其他芳基丙酰胺基 SARM 进行了体外代谢研究。7 这些研究揭示了多种可用于运动药物检测目的的潜在目标化合物，尤其是 B 环耗尽的 Andarine（图 1，结构 5）。这进一步补充了现有的兴奋剂控制方法和
基于EEG的高性能抑郁状态识别
背景：精神分裂症患者的抑郁症和焦虑症状的存在可能会对治疗和依从性产生重要影响。因此，应探讨解决精神分裂症合并症的干预措施。一个靶标可以是5-羟色胺能5-HT 6受体（5-HT 6 R），因为其配体在临床前实验中显示出抗抑郁药和抗焦虑样活性。方法：急性和慢性（21天）将氟哌啶醇或利培酮与选择性的5-HT 6 R激动剂（Way-181187）或拮抗剂（SB-742457）结合使用，以检测大鼠，以检测抗抑郁药和抗焦虑药，并进行抗抗抑郁药。另外，确定了脑衍生的神经营养因子（BDNF）蛋白的水平及其在海马和额叶皮层中的基因表达。结果：氟哌啶醇的单一和长期给药181187都产生了抗抑郁药和抗焦虑样活性。SB-742457在改善氟哌啶醇引起的不良情绪效果方面没有提供全部好处。然而，用利培酮的SB-742457给药触发了其抗焦虑样活性。两种5-HT 6 R配体都没有引起氟哌啶醇诱导的对BDNF水平的影响的变化。Way-181187诱导BDNF基因的抑制，而SB-742457在这两种结构中都提高了其表达。5-ht 6 r配体与利培酮结合使用，并未改变BDNF蛋白水平和海马中的基因表达增加，而它们升高了BDNF水平并增强了前额叶皮质中的基因表达。关键字：精神分裂症，氟哌啶醇，利培酮，5-HT 6受体配体，BDNF，大鼠结论：181187和氟哌啶醇的合并给药提供了最大的好处，这表现为抗抑郁药样效应和对焦虑样特性的抑制。利培酮与动力学家和拮抗剂的联合给药仅产生类似抗焦虑的作用。看来，氟哌啶醇或利培酮诱导的抗焦虑样作用并添加5-HT 6 R配体是特定于任务的。BDNF蛋白和基因表达的数据与行为结果并不完全对应，因此看来其他因素/机制与观察到的抗抑郁药和/或抗焦虑样效应有关。
了解GABAA受体-Thieme Connect
摘要γ-氨基丁酸（GABA）是一种非肽氨基酸发射器，是现代神经药理学的主要组成部分，也是一般麻醉和治疗药物的最关键靶点部位之一。GABA A型受体（GABA A RS）是中枢神经系统中最丰富的抑制性神经递质受体。它们是快速作用的配体门控离子通道（LGIC）受体类别的一部分，这是一种五个五型cys-loop超家族，可介导成熟大脑中的抑制性神经传递。gaba a RS主要由两个α亚基，两个β亚基和一个来自中央氯化物（Cl-）选择性通道的d的另外一个亚基组成。已确定了多个GABA A R亚基亚型和剪接变体。GABA A R的每个变体都表现出不同的生物物理和药理特性。几种化合物会对GABA A r积极或负面调节。广泛使用的阳性GABA A R调节剂包括苯二氮卓类药物（抗焦虑和抗惊厥药），全一麻醉药（如尿素等挥发性剂，以及巴比妥类药物等静脉内药物，如抗苯甲酸酯和丙泊屈球和丙泊屈球），一些抗凝胶酒精，一些抗脉冲，抗脉冲和神经剂，并具有神经性的剂。每种药物的结合位点截然不同。麻醉药物增强了受体介导的突触传播，从而打断了丘脑皮层传播，从而控制了睡眠 - 唤醒模式。理解GABA A R为在治疗神经系统疾病和全身麻醉方面开发高度特定的药物奠定了基础。GABA A R功能的异常已与几种神经疾病有关，例如睡眠障碍，癫痫发作，抑郁，认知功能，受伤后的神经系统恢复和神经可塑性。